Olga Bondur

Kaj so incretini??

V nekaterih celicah tankega črevesa nastajajo posebni hormoni, inkretini. Njihovo glavno delovanje je povečanje količine inzulina v krvi kot odgovor na obrok. Obstaja več vrst inkretov. Morda je za nas najpomembnejši glukagonu podoben peptid tipa 1 (GLP-1).

Kako deluje GLP-1??

Povečano izločanje insulina

Spodbujanje izločanja insulina je odvisno od ravni glukoze v krvi. Če je krvni sladkor nad normalnimi vrednostmi, se bo izločanje insulina povečalo, tudi zaradi delovanja GLP-1. Toda takoj, ko raven sladkorja pade na normalno raven (približno 4,5 mmol / L), ta učinek inkretinov izgine. Zato hipoglikemije ne more biti.

Poleg tega GLP-1 spodbuja tvorbo novega insulina v celicah trebušne slinavke. Številne eksperimentalne študije na živalih so pokazale, da GLP-1 "obnavlja" enake beta celice trebušne slinavke, ki izločajo inzulin.

Zmanjšano izločanje glukagona

Glukagon je hormon, ki se tvori tudi v celicah trebušne slinavke in deluje proti insulinu. Poveča krvni sladkor zaradi sproščanja glukoze iz jeter, kjer je bila shranjena v obliki molekul glikogena, pa tudi zaradi tvorbe glukoze iz maščob in beljakovin. Če pa je krvni sladkor v mejah normale, potem tudi ta učinek inkretinov ni realiziran..

Vpliv na hitrost prebavil

Zmanjšana gibljivost ali kontraktilnost prebavnega sistema vodi do počasnejšega praznjenja želodca in absorpcije glukoze v črevesju. Zaradi tega se raven sladkorja po jedi zmanjša. Še en plus - več GLP-1, dlje se človek počuti polno.

Blagodejno vpliva na srce

V študijah z uporabo zdravil GLP-1 so opazili izboljšanje prehrane miokarda in krvnega pretoka v tkivih zaradi "sprostitve" arterij, ki prenašajo kri na srčno mišico.

Vpliv na jetra in mišice

GLP-1 zmanjšuje tvorbo glukoze iz maščob in beljakovin v jetrih, pospešuje "zajem" glukoze iz krvi s strani mišičnih in jetrnih celic.

Vpliv na kostno tkivo

GLP-1 zmanjšuje intenzivnost procesov, ki sodelujejo pri uničenju kostnega tkiva.

Vpliv na možgane

GLP-1 deluje na središče nasičenosti v možganih. Posledično se hitreje pojavi občutek polnosti, kar vodi do zmanjšanja količine zaužite hrane in s tem do izgube teže

Kaj so inkretinski mimetiki in zakaj jih potrebujemo?

"Življenjska doba" inkretinov je zelo kratka - od 2 do 6 minut. Ko jih uniči poseben encim - dipeptidil peptidaza tipa 4 (DPP-4). Za "podaljšanje" učinka inkretinov so razvili zdravila, ki so bila po strukturi podobna GLP-1, vendar niso bila izpostavljena DPP-4. Tako lahko v telesu delujejo veliko dlje. Takšna zdravila se imenujejo mimetiki (mimetici, grško. Mimeti - imitativni) inkretin ali analogi GLP-1. Vse incretinomimetike dajemo subkutano s posebnim injekcijskim peresnikom. Tehnika dajanja je podobna tisti pri uporabi injekcijskih peresnikov z insulinom.

Trenutno se v Rusiji za zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2 uporabljajo naslednji analogi GLP-1:

  • Bayeta (eksenatid) - 2-krat na dan, začenši z odmerkom 5 µg z naknadnim zvišanjem na 10 µg zjutraj in zvečer;
  • Victoza (liraglutid) - 1 krat na dan, 0,6 mg enkrat na teden, nato povečajte na 1,2 mg in, če je potrebno, na 1,8 mg;
  • Lixumia (lixisenatide) - 10 in 20 mcg enkrat na dan;
  • Trulicity (dulaglutid) 0,75 in 1,5 mg enkrat na teden.

Zdravila Baeta in Victoza so se najdlje uporabljala v Ruski federaciji, ostala so bila nedavno registrirana za zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2. Druga zdravila iz te skupine, na primer semaglutid, aktivno preiskujejo. Nekateri se že uporabljajo v nekaterih evropskih državah, na primer posebna oblika eksenatida pod trgovskim imenom Budereon, ki zahteva uvedbo enkrat na teden.


Liraglutid in njegova primerjava z drugimi zdravili


V veliki primerjalni študiji LEAD (Liraglutid Effect and Action in diabetes) so učinke liraglutida (Viktoza) primerjali z metforminom, glimepiridom, rosiglitazonom in placebom. Uporaba liraglutida je povzročila večje znižanje ravni HbA1c, prispevala k pomembnejši izgubi teže. Znanstveniki so preučevali tudi učinkovitost in varnost kombinacij zdravila Viktoza z metforminom, rosiglitazonom in glimepiridom..

Študija LEAD-6 je primerjala učinke eksenatida (Bajta) v odmerku 10 µg 2-krat na dan in liraglutida v odmerku 1,8 µg na dan. V skupini, ki je dobivala liraglutid, je prišlo do pomembnejšega znižanja HbA1c, pa tudi večje število bolnikov, ki so dosegli ciljno raven sladkorja v krvi.

Za zdravljenje debelosti se uspešno uporablja zdravilo liraglutid v odmerku 3 mg na dan (Saksenda).


V študiji Lira-NAFLD se je pokazalo, da je liraglutid zelo učinkovit pri zdravljenju brezalkoholnih maščobnih jetrnih bolezni..

Pogosti neželeni učinki mretic inkreta:

GLP-1 je strogo kontraindiciran pri:

  • nosečnost
  • diabetes tipa 1;
  • ketoacidoza;
  • prisotnost pankreatitisa, raka trebušne slinavke;
  • prisotnost medularnega raka ščitnice v osebni ali družinski anamnezi;
  • prisotnost sindroma multiple endokrine neoplazije (MEN);
  • hude poškodbe jeter, ledvic.

Nedvomne prednosti:

  • visoka učinkovitost;
  • izguba teže;
  • minimalno tveganje za hipoglikemijo.

Minusi:

  • visoka cena;
  • pot injekcije.

Glukagonu podobni peptidni agonisti 1

Kasymalieva R., Shalakhanova Z., Seitmatova G., Baimagambetov A.

Po vsem svetu se breme sladkorne bolezni tipa 2 postopoma povečuje, hkrati pa narašča tudi debelost in staranje prebivalstva. Vsako leto 7 milijonov ljudi razvije diabetes. To poveča število bolnikov s sladkorno boleznijo za 2 osebi na vsakih 10 sekund..

Diabetes mellitus je večsistemska motnja, povezana s skoraj dvakratnim povečanjem tveganja za škodljive kardiovaskularne izide, vključno s koronarno srčno boleznijo, možgansko kapjo in srčno-žilno smrtnostjo. Diabetes mellitus (DM) je povezan z veliko verjetnostjo nastanka srčno-žilnih zapletov pri bolnikih s koronarno srčno boleznijo (CHD): v 75% primerov je vzrok za hospitalizacijo, v 80% primerov pa smrtni izid. Tveganje za srčno-žilne zaplete se poveča, saj se povečajo številni dejavniki tveganja, povezani s sladkorno boleznijo tipa 2 (T2DM), vključno z visokim krvnim sladkorjem, prekomerno telesno težo, debelostjo, visokim krvnim tlakom in motnjami presnove lipidov. Le približno 10 odstotkov ljudi s T2DM lahko nadzoruje vse štiri od teh dejavnikov tveganja, povezanih s srčno-žilnimi boleznimi. Številne raziskave so pokazale, da imajo ljudje s sladkorno boleznijo vse življenje tveganje za nastanek miokardnega infarkta, kar nam omogoča, da sladkorno bolezen obravnavamo kot "ishemični ekvivalent srčne bolezni". Po statističnih podatkih je znano, da moški s sladkorno boleznijo srednjih let živijo 6 let manj, ženske 7 let, v primerjavi z bolniki brez sladkorne bolezni. V primeru kombinacije sladkorne bolezni tipa 2 in bolezni srca in ožilja se pričakovana življenjska doba skoraj prepolovi. Glede na obseg razvijajoče se neinfekcijske epidemije sladkorne bolezni je treba razviti patogenetsko določen, učinkovit algoritem terapevtskega zdravljenja, s katerim lahko dosežemo nadomestilo ne le za presnovo ogljikovih hidratov, temveč tudi za preprečevanje mikro in makrovaskularnih zapletov te bolezni. Hkrati bi morala biti prednost pri izbiri terapevtskih sredstev za zdravljenje sladkorne bolezni učinkovitost zdravil z njihovo varnostjo za bolnike.

Kot veste, velika večina bolnikov ne more doseči ciljne ravni glikiranega hemoglobina. Postopno zmanjšanje b-celične mase, dislipidemija, motnje v sistemu hemostaze, zmanjšanje rezerv antioksidantnega sistema, kopičenje prostih radikalov in posledično kronična hiperglikemija sprožijo kaskado neželenih učinkov, kar povzroči endotelno disfunkcijo, zgodnje aterosklerotične poškodbe žil, kar povzroči veliko tveganje za srčno-žilne dogodke. Glede na vse zgoraj navedeno je očitno, da čeprav doseganje in vzdrževanje stabilne normoglikemije vodi k preprečevanju in upočasnitvi napredovanja mikro in makrovaskularnih zapletov, s stališča sodobnih idej o dolgoročnem obvladovanju diabetesa mellitusa, doseganje le optimalne ravni glikemije ni zadostno. S tega vidika pojav in uvedba drog razreda incretina v prakso zagotavljata nove priložnosti za obvladovanje te bolezni.
Letos obeležujemo 112. obletnico "izjemnega eksperimenta", ki sta ga 16. januarja 1902 izvedla Bayliss in Starling, in v katerem je bilo razvidno, da ob prekinitvi vseh živčnih povezav med organi prebavil vnos kisline v tanko črevo spodbudi izločanje trebušne slinavke. Izraz "incretin" se je prvič pojavil leta 1932. Leta 1964 je bil "inkretenski učinek" prvič opisan v poskusu, ko je bil odziv izločanja insulina bolj izrazit pri peroralni glukozi kot pri intravenski uporabi. "Incretinski učinek" vodi do povečanega glukozno odvisnega izločanja inzulina s p-celicami trebušne slinavke in zmanjšanja proizvodnje glukagona v α-celicah. Po ocenah M. Nauck in sod. Je približno 60-80% insulina, ki se izloči kot odziv na vnos hrane, posledica tega učinka..
Leta 1986 so ugotovili zmanjšanje učinka inkretinov pri sladkorni bolezni tipa 2. Podatki, ki kažejo na pomanjkanje inkretinov pri sladkorni bolezni tipa 2, so osnova za obravnavo zdravil, ki povečujejo inkretorni učinek kot novega terapevtskega načela pri zdravljenju sladkorne bolezni. Ta okoliščina narekuje potrebo po ustvarjanju novih zdravil, ki temeljijo na učinkih inkretinskih hormonov, ki omogočajo ne le odpravljanje presnovnih motenj, ampak tudi ohranjanje funkcionalne aktivnosti celic trebušne slinavke, spodbujanje in aktiviranje fizioloških mehanizmov glukozno odvisnega izločanja inzulina in zatiranje glukagona.
Fiziološki učinki glukagonu podobnega peptida -1 (GLP-1) se uresničijo po njegovi interakciji s specifičnimi receptorji, ki se nahajajo v številnih organih in tkivih, vključno s trebušno slinavko, želodec, tanko črevo, možgane, hipofizo, pljuča, ledvice, srce. Drug pomemben fiziološki učinek GLP-1 je njegov vpliv na izločanje glukagona. GLP-1 s pomočjo mehanizma, odvisnega od glukoze, zavira izločanje glukagona s pomočjo a-celic trebušne slinavke. Nedavne študije so pokazale naslednje učinke GLP-1: povečuje maso β-celic in spodbuja diferenciacijo celic progenitornih kanalov; zavira apoptozo β-celic. GLP-1 upočasni hitrost praznjenja želodca, tako da se veže na receptorje v možganih in stimulira parasimpatične živce, kar na koncu privede do hitre sitosti, zaviranja apetita in hujšanja. GLP-1 ima tudi več učinkov na srčno-žilne parametre: kontraktilna funkcija levega prekata (klinične študije so pokazale pozitivne učinke pri neishemični poškodbi miokarda), uporaba GLP-1 pred in po ishemiji zmanjšuje območje postishemične poškodbe srca, GLP-1 zmanjšuje telesno težo, krvni tlak, normalizira lipidni profil, GLP-1 zmanjša endotelno disfunkcijo in kaže pozitivne učinke na modele ateroskleroze.
Edini analog, ki je 97% homologen matičnemu GLP-1, je liraglutid (Viktoza). Victoza® je bila predstavljena leta 2009 in je na voljo v več kot 60 državah po vsem svetu. Trenutno po vsem svetu več kot 750.000 bolnikov prejema zdravilo Victoza®. Kot nov razred antidiabetikov je pokazal potencialne kardioprotektivne učinke tako na živalskih modelih kot v zgodnjih kliničnih študijah. Dolgoročno dvojno slepo preskušanje LEADER je bilo zasnovano za oceno srčno-žilnih učinkov zdravila Victoza® v primerjavi s placebom in poleg zdravljenja s T2DM. LEADER je začel septembra 2010. V to študijo je vključenih 9340 bolnikov iz 410 centrov v 32 državah. Povprečna starost bolnikov je bila 64,3 ± 7,2 leta, od tega 64,3% moških, indeks telesne mase 32,5 ± 6,3 kg / m2. Skupno 7592 bolnikov (81,3%) je imelo zgodovino IHD. 1748 (18,7%) je bilo v skupinah z visokim tveganjem, vendar v zgodovini IHD ni bilo zgodovine. Pričakuje se, da bo LEADER zagotovil zanesljive podatke o srčno-žilni varnosti terapije z liraglutidom za bolnike s sladkorno boleznijo tipa 2..
Učinkovitost in varnost liraglutida sta bila prikazana v šestih randomiziranih kontroliranih preskušanjih (LEAD). Pomembno je opozoriti, da pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 pogosto najdemo dejavnike tveganja, ki prispevajo k boleznim srca in ožilja, kot so debelost, hipertenzija, dislipidemija. Zato bi bilo treba sheme protidiabetičnega zdravljenja spremljati ugodni profili srčno-žilne varnosti in ne bi smeli povečati telesne teže. Program LEAD je ovrednotil tveganja srčno-žilnih zapletov med terapijo z liraglutidom, kot so telesna teža, sistolični krvni tlak (SBP), diastolični krvni tlak (DBP), srčni utrip (HR) in srčno-žilni dogodki (aritmije, srčno popuščanje, miokardni infarkt ali smrt). Vsaka od teh končnih točk je posebej obravnavana za vsakega od agonistov receptorjev GLP-1 in je prikazana v spodnji tabeli..

Z uporabo liraglutida v odmerku 1,8 mg (LEAD 1-5) se je pokazalo znatno zmanjšanje telesne teže zaradi izgube visceralne maščobe. Znano je, da lahko nadzor nad arterijsko hipertenzijo zmanjša tveganje za smrt zaradi srčno-žilnih bolezni pri bolnikih s sladkorno boleznijo. Aktivacija receptorja GLP-1 lahko zmanjša ledvično absorpcijo natrija. Šest študij LEAD je pokazalo zmanjšanje SBP in DBP pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, ko je liraglutid vključen v režim zdravljenja. Drugi biomarker, povezan s tveganjem za KVB, je lipidni profil. Metaanaliza vseh šestih preskusov s LEAD je pokazala, da je liraglutid po 26 tednih zdravljenja znatno zmanjšal skupni holesterol, trigliceride, LDL v primerjavi z izvirnikom (p Drugi materiali v tej kategoriji: „ANALIZA SODIŠČA Z DIABETI PRI BOLNIKIH Z ISHEMIJSKO SRČNO BOLEZO PODATKI KARDIOLOŠKEGA ODDELKA SHEME Mestne klinične bolnišnice št. 1 OCENJE ALMATIJE RIZIKALNIH DEJAVNIKOV RAZVOJA DIABETSKE POLYNEUROPATIJE »

Glukagonu podobni peptidni agonisti 1

Enteroglukagon je peptidni hormon iz družine tajinov. Drugo ime peptid-1, podoben glukagonu (GLP-1).

Enteroglukagon (glukagonu podoben peptid-1) proizvajajo L-celice ileuma in debelega črevesa. Enteroglukagon se nanaša na inkretene, to je, da se proizvaja kot odziv na vnos hrane. Stimulatorji izločanja enteroglukagona so trigliceridi in tudi hidemični ogljikovi hidrati. Intravenska glukoza ne vpliva na izločanje enteroglukagona.

Enteroglukagon (glukagonu podoben peptid-1) vpliva na številne različne procese, ki se dogajajo v telesu. V želodcu zavira izločanje klorovodikove kisline s celicami oblog, prav tako oslabi motorično aktivnost želodca. V trebušni slinavki enteroglukagon spodbuja proizvodnjo inzulina, zavira izločanje somatostatina in glukagona in povzroča druge učinke. Enteroglukagon deluje tudi kot mediator številnih procesov v centralnem živčnem sistemu, kardiovaskularnem sistemu, ščitnici, pljučih, ledvicah in drugih.

Vsebnost enteroglukagona in število celic, ki proizvajajo enteroglukagon v prebavnem sistemu (S.R. Bloom, J. M. Polak; G.F. Korotko):

GLP-1. Glukagonu podoben peptid-1. Enteroglukagon

Patofiziološki pristop pri zdravljenju sladkorne bolezni tipa 2

Strateški pristop k zdravljenju diabetesa mellitusa tipa 2 (T2DM) vključuje zgodnjo in učinkovito intervencijo (poseg) proti kronični hiperglikemiji. Danes nihče ne dvomi, da je kronična hiperglikemija kriva za vaskularne zaplete pri sladkorni bolezni tipa 2. V ta namen so številna nacionalna in mednarodna diabetična združenja opredelila ciljni indikator gliciranega hemoglobina (HbA1c) - sestavni pokazatelj stanja presnove ogljikovih hidratov v razmeroma dolgem obdobju. :

ANAES - Francija: [+] Odprite spojler Fiziološki učinki GLP-1
Fiziološki učinki GLP-1 se uresničijo po njegovi interakciji s specifičnimi receptorji, ki se nahajajo v številnih organih in tkivih, vključno s trebušno slinavko, želodcem, tankim črevesjem, možgani, hipofizo, pljuči, ledvicami, srcem. Glavni ciljni organ za GLP-1 so otočki Langerhans. Insulinotropna aktivnost GLP-1, ki je očitno odvisna od ravni glikemije, se realizira z interakcijo GLP-1 s specifičnimi receptorji, ki se nahajajo na b-celični membrani. Treba je opozoriti, da GLP-1 aktivira gen glukokinaze in gen, ki kodira transporter glukoze GLUT 2, ki sta odgovorna za znotrajcelični mehanizem izločanja insulina..

Infuzija GLP-1 povzroči znižanje koncentracije glukoze v krvi do glikemije na tešče. Takoj, ko se raven glikemije zniža in se približa normalnim vrednostim, učinek GLP-1 na izločanje insulina preneha.

Zato je klinično pomembna posledica odvisnosti učinkov GLP-1 na glukozo v krvi ta, da GLP-1 ne more povzročiti hude hipoglikemije. Delovanje GLP-1 spodbuja ustrezen sekretorni odziv β-celic na glukozo. Ta pomembna lastnost GLP-1 lahko izboljša sposobnost β-celic za zaznavanje glukoze in njihov sekretorni odziv na glukozo pri bolnikih z NTG. Obstaja obratna povezava med izločanjem hrane GLP-1 in povečanjem insulinske odpornosti.
Drug pomemben fiziološki učinek GLP-1 je njegov vpliv na izločanje glukagona. GLP-1 mehanizem, odvisen od glukoze, zavira izločanje glukagona s pomočjo a-celic trebušne slinavke.
Tako GLP-1 uravnava koncentracijo glukoze v plazmi in modulira izločanje tako insulina kot glukagona, torej je potreben tako za normalno toleranco glukoze kot za ustrezno postprandialno izločanje insulina..

Nedavne študije so pokazale naslednje učinke GLP-1:

potencira od glukoze odvisno izločanje inzulina;
krepi biosintezo inzulina;
povečuje izražanje gena inzulina;
poveča ekspresijo genov, pomembnih za delovanje β-celic (glukokinaza, GLUT 2 itd.);
ima mitotični učinek na β-celice in pospešuje diferenciacijo celic progenitornih kanalov;
zavira apoptozo β-celic;
zavira izločanje glukagona.

Dobro je znano, da distalni del tankega črevesa sodeluje pri uravnavanju želodca. GLP-1 nadzoruje hitrost praznjenja želodca, tako da se veže na receptorje v možganih in stimulira parasimpatične živce. To upočasni praznjenje želodca, zmanjša želodčno (spodbudijo ga pentagastrin in prehranske dražljaje) in izločanje trebušne slinavke. Upočasnitev praznjenja želodca GLP-1 je obetavno v smislu takega vidika zdravljenja sladkorne bolezni 2, kot zmanjšanja izleta glukoze v postprandialnem obdobju.

Očitno je najbolj nepričakovan učinek GLP-1 njegov zaviranje absorpcije hrane in vode. Po zadnjih podatkih je GLP-1 močan anoreksigeni hormon, ki deluje podobno kot leptin, in antagonist takšnih oreksigenih hormonov, kot sta nevropeptid Y in kortikoliberin. GLP-1 sodeluje pri uravnavanju prehranjevalnega vedenja, deluje prek osrednjih mehanizmov in prispeva k razvoju občutka polnosti.

Klinično so pomembni b-citotrofični učinki GLP-1, ki so bili ugotovljeni pri živalih. Študije in vitro in in vivo na živalskih modelih so pokazale citoprotektivni učinek GLP-1, vključno s povečanjem b-celične mase, stimulacijo neogeneze otočkov in povečano diferenciacijo novih β-celic iz epitelijskih celic pankreasnega epitela. Poleg tega GLP-1 spodbuja transformacijo celic, ki proizvajajo neinzulin, v sekretorne celice inzulina. Normalno število b-celic vzdržuje ravnovesje širjenja in apoptoze. Pred kratkim se je pokazalo, da je eden od mehanizmov za povečanje mase b-celic ravno zaradi anti-apoptotičnega učinka GLP-1.

Pri DM 2 je oslabljen "inkretski učinek" eden od patofizioloških mehanizmov, ki vodijo do neustreznega izločanja insulina. Pri izvajanju testov s peroralno in intravensko obremenitvijo glukoze pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 je bil inkretski učinek skoraj popolnoma odsoten ali pa je bil znatno zmanjšan. Zato je verjetno, da v patogenezi bolezni igra nezadostno inkretinsko delovanje pomembno vlogo..
Mehanizmi, ki temeljijo na zmanjšanju učinka incretina pri sladkorni bolezni tipa 2, so različni. Teoretično se lahko pojavi okvara inkreta zaradi motenega izločanja ali pospešenega metabolizma hormonov ali zmanjšanja občutljivosti nanje.

V študijah bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 so odkrili zelo pomembno kršitev izločanja GLP-1 kot odziv na vnos hrane.
Uporaba eksogene GLP-1 obnovi normalen odziv insulina na glukozo pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2. Izjemno pomembno je opozoriti, da fiziološki učinki GLP-1 vključujejo vplivanje na skoraj vse znane patofiziološke motnje pri sladkorni bolezni tipa 2, in sicer na zmanjšanje β-celične disfunkcije. "Incretin učinek"; hipersekrecija glukagona, pospešeno praznjenje želodca; povečan apetit in prekomerna teža; progresivno zmanjšanje β-celične mase.


Baeta je idealen inkretomimetik za zdravljenje sladkorne bolezni 2
Dokazi o pomanjkanju inkretinov pri sladkorni bolezni tipa 2 so osnova za obravnavanje zdravil za povečanje inkretornega učinka kot novega terapevtskega načela pri zdravljenju sladkorne bolezni. V nedavni raziskavi je bilo dokazano, da lahko dajanje GLP-1 bolnikom s sladkorno boleznijo tipa 2 v celoti normalizira občutljivost b-celic na glukozo, pa tudi delno povrne izgubljeno prvo fazo izločanja inzulina in popolnoma - drugo fazo izločanja insulina v okviru hiperglikemičnega testa "sponka".

Trenutno so novi terapevtski pristopi pri zdravljenju sladkorne bolezni 2 povezani tudi z modulacijo aktivnosti na ravni GLP-1 s predpisovanjem analogov in mimetikov GLP-1 (exenatid, liraglutid, CJC-1131). Exenatide (Baeta) - mimetik GLP-1, sintetična oblika hormonskega plazilca exentida-4, je najbolj preučeno zdravilo iz te skupine [5, 6]. Exentide-4 je peptid, izoliran iz slinskih žlez glive pošasti kuščar (Heloderma suspectum), ki ima 53-odstotno homologijo s človeškim GLP-1. Za razliko od GLP-1 je zdravilo odporno na DPP-IV zaradi značilnosti zaporedja aminokislin (glicin v 2. položaju) [10, 11, 12].

V različnih kliničnih raziskavah so pokazali, da učinki zdravila Byeta niso odvisni od trajanja in resnosti sladkorne bolezni [3, 6]. Subkutana uporaba zdravila Baeta spremlja doseganje presnovnega nadzora in povečanje občutljivosti na inzulin, zmanjšanje apetita, zmanjšanje telesne teže, znižanje ravni glukagona in FFA [2, 4, 5].

V nedavni študiji pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 je bilo v skupini bolnikov, ki so prejemali 10 mg Bayeta s / c, ugotovljeno zmanjšanje ravni HbA1c za 0,9%, pri tistih, ki so prejemali 5 mg zdravila Bayeta, za 0,6%. Raven HbA1c Za ogled povezav se morate registrirati

GLP-1. Glukagonu podoben peptid-1. Enteroglukagon

Izvleček
Endogtični glukagonu podoben peptid-1 (GPL-1) je inkretski hormon, ki igra nemočno vlogo pri vzdrževanju funkcije trebušne slinavke kot stenske kot vnos kalorij. Po pojavu agonistov receptorjev GLP-1, ki so odporni na dipeptidil peptidazo-4 (DPP-4) (razgradnja, je postalo jasno, da njihova kronična uporaba spodbuja negativno energijsko ravnovesje. Glede njihovih učinkov na telesno težo je glavno delovanje GLP -1 agonisti posredujejo z njihovo inhibicijo prehranjevanja. Pri iskanju osnovnega mehanizma anoreksičnega učinka na receptorje GLP-1 so znanstveniki odkrili poti v centralnem živčnem sistemu in na periferiji. Ta pregled opisuje nastajajoče
poznavanje perifernega endokrinega sistema GLP-1, ki posreduje svojo aktivnost po osrednji vzponski poti GLP-1 in usmerja hipotalamična mesta, ki sodelujejo pri uravnavanju energijske homeostaze. Tako obrobno
in zdi se, da so osrednje poti GLP-1 organizirane tako, da skupaj pomagajo nadzorovati vnos hrane in telesno težo.

Br J Diabetes Vasc Dis 2008; 8 (Suppl 2): ​​S34 - S41
Ključne besede: glukagonu podobni peptidni agonisti, dipeptidil pepti-
dase 4, odpornost na inzulin, debelost, sladkorna bolezen tipa 2, hujšanje

Uvod
Debelost, zlasti trebušna debelost, je povezana s številnimi presnovnimi nepravilnostmi, vključno z insulinsko odpornostjo in diabetesom tipa 2. Debelost, določena z indeksom telesne mase 30
kg / m2 ali več, je precej šibko povezano s povečanim tveganjem metaboličnih motenj, medtem ko je znotraj trebušno (mezenterično) kopičenje maščob veliko močnejši napovedovalec motenj
1,2 Na srečo obstajajo dobri dokazi, da je izguba teže učinkovito sredstvo za izboljšanje občutljivosti na inzulin in s tem za zmanjšanje tveganja za diabetes, ki je povezan z debelostjo. Izguba teže, ki jo povzročajo tako različni načini, kot so želodčna operacija, farmakoterapija in intervencije življenjskega sloga, vključno z vadbo, vse kažejo na boljši nadzor glikemije in zmanjšano tveganje
diabetesa tipa 2. 3–6 Poleg odpornosti na inzulin je sladkorna bolezen tipa 2 povezana tudi z oslabljenim delovanjem β-celic. Tako bi idealna antidiabetična terapija izboljšala odstranjevanje glukoze in delovanje β-celic, hkrati pa zmanjšala telesno težo.

Agonisti, ki delujejo s stimulacijo receptorja GLP-1, sestavljajo zanimiv, inovativen razred antihiperglikemičnih zdravil, saj obravnavajo delovanje trebušne slinavke in tudi kalorični vnos. 7.8 Drugi članki v tej publikaciji podrobno pregledujejo neposredna in posredna dejanja GLP-1 na β -celična funkcija (glej Holst, str. S10 - S18 in Gallwitz, str. S19 - S25), medtem ko se bo ta članek osredotočil na izgubo teže, ki jo povzroča agonist GLP-1. Pridobljene klinične izkušnje
z uporabo exenatida dokazuje, da je določena podskupina oseb s sladkorno boleznijo tipa 2 še posebej občutljiva na izgubo telesne mase, ki jo povzroča agonist GLP-1, kar se zdi
9 Nasprotno izguba teže ni povezana z zaviralci DPP-4. Tako se zdi, da so za dosego želene izgube teže za premagovanje te nhibicije potrebne višje od normalne fiziološke ravni agonistov GLP-1..

Prvo namigovanje o potencialni vlogi endogenega GLP-1 pri uravnavanju presnove je dalo opazovanje, da GLP-1 deluje kot ilealna zavora z zmanjšanjem gibljivosti želodca in s tem dovajanjem kalorij v absorpcijske odseke tankega črevesa. pri ljudeh je bilo dokazano, da intravenska infuzija GLP-1 zmanjšuje kalorični vnos in sproži prezgodnjo sitost in občutek polnosti. 11 Nekaj ​​let pred temi kliničnimi farmakološkimi poskusi so študije pri glodalcih nakazale, da so možgani opremljeni z GLP-1 vzpostavlja negativno energijsko ravnovesje.
[+] Odprti spojler je povezana z debelostjo, zlasti trebušno debelostjo
številne presnovne nepravilnosti, vključno z insulinsko rezistenco
in sladkorna bolezen tipa 2. Debelost, določena z indeksom telesne mase 30
kg / m2 ali več, je precej povečano tveganje
presnovnih motenj, medtem ko znotraj trebuha (mezen-
teric) nabiranje maščob je veliko močnejši napovedovalec motenj
glikemični nadzor 1,2 Na srečo obstajajo dobri dokazi, da
izguba teže je učinkovito sredstvo za izboljšanje inzulinskega sen-
občutljivost in s tem zmanjšuje tveganje za dia-
betes. Izguba teže, ki jo povzročajo tako raznoliki načini, kot so želodca
kirurgija, farmakoterapija in intervencije življenjskega sloga, vključno
vadba, vse to povzroči boljši nadzor glikemije in manjše tveganje
diabetesa tipa 2. 3–6 Poleg odpornosti na inzulin še tip 2
diabetes je povezan tudi z okvarjenim delovanjem β-celic. Tako
idealna antidiabetična terapija bi izboljšala odstranjevanje glukoze
in β-celic ob zmanjšanju telesne teže.

Agonisti, ki delujejo s stimulacijo receptorja GLP-1
sestavite zanimiv, inovativen razred antihiperglijev-
kemicnih agentov, saj obravnavajo tudi delovanje trebušne slinavke
kot kalorični vnos 7,8 Drugi članki v tej publikaciji thor-
temeljito preglejte neposredne in posredne ukrepe GLP-1
β-celična funkcija (glej Holst str. S10 - S18 in Gallwitz pp.
S19 - S25), medtem ko se bo ta članek osredotočil na GLP-1
izguba teže, ki jo povzroča agonist. Pridobljene klinične izkušnje
z uporabo exenatida dokazuje, da določen pod-
nabor oseb s sladkorno boleznijo tipa 2 je še posebej občutljiv
do izgube teže, ki jo povzroča agonist GLP-1
9 Nasprotno, izguba teže ni povezana-
jedli z zaviralci DPP-4. Tako se zdi, da višje-
fiziološke vrednosti agonistov GLP-1 so od običajnih
potreben za pridobitev želene izgube teže, da bi to premagali
inhibicija.

Prvi namig na potencialno vlogo endogenega GLP-1 pri
z opazovanjem smo uravnali uravnavanje presnove
da GLP-1 deluje kot ilealna zavora z zmanjšanjem gibljivosti želodca
in s tem dovajanje kalorij v absorbcijske odseke
tanko črevo 10 Pri ljudeh intravenska infuzija GLP-1
je bilo dokazano, da zmanjšuje vnos kalorij in sproži pred-
zrelo sitost in občutek polnosti 11 Nekaj ​​let pred tem
ti klinični farmakološki poskusi, študije na glodalcih
predlagali, da so možgani opremljeni z GLP-1 občutljivimi mesti
vzpostavlja negativno energijsko ravnovesje.

Tako intracerebroventrikularno
Pokazalo se je, da uporaba GLP-1 sproži potenco
anorektični odziv in po ponavljajoči se aplikaciji GLP-1
agonisti so povzročili negativno energijsko ravnovesje in težo
izguba.12–15 Pri podganah je razpolovni čas nedotaknjenega biološko aktivnega GLP-1
je manj kot minuto. Zato so bili potrebni zelo veliki odmerki katerega koli od obeh
GLP-1 (7-36NH2) ali enkrat na dan, odporen na DPP-4, GLP-1-agonist
liraglutid, da zagotovi dokaz, da je periferna uporaba
agonistov GLP-1 povzroči anoreksijo in izgubo teže. (7) Za sev-
V zadnjih letih je bilo očitno, da se nenehno aktiviranje
periferni kot tudi centralni receptorji GLP-1 povzročajo trajno delovanje
negativno energijsko ravnovesje s posledično izgubo teže. Pres-
V pregledu je opisana vloga centralnega živčnega sistema GLP-1
receptorji za energijsko homeostazo, pa tudi periferno
GLP-1 receptorje. V svojem povzetku bo povzel trenutno razumevanje
terapevtski kontekst za zagotovitev temeljitega znanstvenega vidika-
na izboljšan nadzor teže s sredstvi, ki delujejo preko GLP-1
signalne poti.

Centralni GLP-1 sistemi v energijski homeostazi

Edina živčna vlakna, ki vsebujejo GLP-1 v možganih, so dis-
tinktorska populacija nevronov, ki se izražajo pred proglukagogonom
ki se nahaja v jedru solitarnega trakta 16 Primarni vhod
do možganskega debla GLP-1 nevrone prenašajo preko vagalnih aferentov-
s senzornim vnosom iz spodnjih prebavil. The
področja, na katera cilja predvsem možganski GLP-1, so efekti
mediobasalna hipotalamična jedra in druga področja limbike
sistem, ki sodeluje pri uravnavanju homeostaze telesne teže.
Ekspresija receptorja GLP-1 je bila zaznana pri večini
teh ciljnih področij in avtoradiografskih študij receptorjev
odkrila visoko stopnjo prekrivanja med GLP-1, ki vsebuje
sinaptični terminali in GLP-1 vezavna mesta v možganih


Vendar v okviru razumevanja vloge pred-
prolukagonski peptidi in njihova vloga v energiji doma-
ostasis, obstaja nekaj izrazitih neusklajenosti. Na primer visoko
gostota vezavnih mest GLP-1 je prisotna v krvi - možganski bar-
obodnih organov brez rier, vendar so ta območja izjemno
brez vlaken, ki vsebujejo GLP-1. Glede potenciala

vključevanje energetskih izdatkov, krvno - možganska ovira-
območja, ki jih najbolj zanimajo prostorska obodna območja, so najbolj zanimiva
postrema in mediana eminence, ki meji na hipotalo-
amic arcuate jedro.


Za nadaljnje razumevanje fiziološke vloge GLP-1 kot an
apetit, ki zavira nevropeptid, ki posreduje negativno energijo
številnih raziskav, ki so uporabile na mestu usmerjeno injiciranje
Vzeli smo GLP-1 v različna hipotalamična jedra.
Pri glodalcih neposredno dajanje GLP-1 v dorzomedial
in paraventrikularna jedra, pa tudi stranski hipotalamik
zaradi česar je odmerek odvisen od hranjenja v krmi
posteno stanje.19 Izraženo je zaskrbljenost, ki je povezana z GLP-1
anoreksija je zgolj posledica nespecifične averzije,
ta možnost se zdi malo verjetna, ker se je pojavila anoreksija, ki jo povzroča GLP-1
injekcije v hipotalamična jedra v mestu niso usmerjene-
panificirano zaradi averzivnega vedenja.

V iskanju hipotalamičnega katrana-
pridobite nevrone ključnega pomena za anoreksijo, ki jo povzroči GLP-1,
raziskovalci na univerzi v Kopenhagnu so preučevali podgane v
ki ga je hipotalamično ločno jedro črnilo a
nevrokemična lezija z MSG.21

Arkateno jedro skriva
dve ločeni populaciji leptinskih občutljivih nevronov: anoreksi-
genskih POMC / CART nevronov in orexigenic NPY / AGRP neu-
rops.22 Leptin posreduje svoje akutno anorektično delovanje z aktivacijo
POMC / CART nevroni in inhibicija NPY / AGRP nevronov.
Ker pri podganah, ki so bili podvrženi MSG, ti nevroni niso, je leptin imel
brez vpliva na njihovo hranjenje. 21 Podoba trenutnega razumevanja
osrednje poti GLP-1, ki sodeluje pri uravnavanju apetita
predstavljeni na sliki 1.

Naše razumevanje, kateri fiziološki dražljaji so
sodeluje pri sprožitvi centralne GLP-1 anoreksije in
negativna energetska bilanca še zdaleč ni popolna. Na začetku izkušenj-
miselno delo z mišmi GLP-1R - / - je pripeljalo do zaključka, da
GLP-1 receptorji nimajo pomena pri regulaciji energije
homeostaza.23 Poleg poudarjanja tega nevronskega ožičenja
odgovoren za obrambo telesnih rezerv je odveč,
natančen pregled vzorcev hranjenja je razkril, da je GLP-1 sprejemljiv-
Tor knockout miši jedo veliko počasneje kot njihove
divje vrste.

To opazovanje kaže na vlogo
GLP-1 kot signal sitosti iz črevesja v možgane. Pravzaprav,
saj mehanska distenzija želodca sproži aktivacijo
možganov, ki vsebujejo GLP-1, nevronov, ki vsebujejo GLP-1, se zdi, da so
lahko običajno sodelujejo pri prekinitvi obroka
Preproglukagonska mRNA možganskega debla je pri glodavcih zvišana
okvarjena leptinska signalizacija, kar kaže na to, da je osrednji GLP-1
pot je del protiregulacijske nevronske poti acti-
vatirano, da duši pozitivno energijsko ravnovesje zaradi hiper-
fagija.25

Pojem, ki je povečal osrednji ton GLP-1, je
prisoten pri živalih s pomanjkanjem leptinske signalizacije podpira
farmakološki dokazi, ki kažejo, da je osrednja uporaba
antagonist receptorja GLP-1 exendin-9-39 podganom Zucker
ima za posledico prekomerno hiperfagijo 25 Skupna predelava pat-
tern prepoglukagona v možganskem deblu je podoben tistemu pres-
ent v enteroendokrinih L celicah. Ta vzorec daje ekvimolarnost
količine oksintomodulina, glicentina, GLP-1 in GLP-2.16
[+] Verjame se, da je v obdelani encim, ki prevladuje v odprtem spojlerju, profesionalen-
hormonska konvertaza-1. Vendar zaradi tehničnih omejitev
mikrobiolize, temeljita analiza specifičnega prometa GLP-1
možganska jedra so zelo zahtevna.

Periferni GLP-1 v energijski homeostazi
Metaanaliza, ki povzema devet človeških fizioloških študij
apetita in hranjenja vitkih kot tudi debelih oseb z
ali brez motenega nadzora glikemije sklenil, da intra-
venska infuzija bioaktivnega GLP-1 sproži odmerek
anoreksija in subjektivna izguba apetita

Prva nedvoumna
dokazi, da GLP-1 posreduje negativno energijsko bilanco in
izguba telesne teže pri ljudeh je pokazala študija pri osebah z
diabetesa tipa 2, pri katerih so GLP-1 infundirali subkutano
6 tednov.27 Zander in sodelavci so to pokazali v dodatku-
za izboljšanje nadzora glikemije, kronične infuzije
GLP-1 (4,8 pmol kg -1 -1 min -1) 6 tednov je bilo povezano z
skromna izguba teže 1,9 kg. Izguba teže, ki jo povzroča
periferna uporaba GLP-1 je bila predvsem posledica
zmanjšan apetit, saj so preiskovanci, zdravljeni z GLP-1, poročali o pomembnosti-
močno zmanjšal lakoto in povečal sitost in polnost
podgane, kronično dajanje enkrat na dan človeškega GLP-1
agonist liraglutid nima vpliva na porabo energije
Pri debelih mini prašičih pa kronično odmerjanje liraglutida
privede do trajnega padca vnosa hrane po celotnem skrbniku-
obdobje izločanja.29 Odkrita je bila podrobna analiza strukture obrokov
da so agonisti GLP-1 privedli do prezgodnje sitosti in s tem vnosa
manjših in morda manj obrokov


Skupaj so ta opažanja izzvala očitno
vprašanja: Kateri mehanizmi in katere poti so
sodeluje pri posredovanju anoreksičnega učinka, ki ga povzroča GLP-1? Ali so
so isti, ne glede na mesto uprave? V
z drugimi besedami, so osrednji receptorji GLP-1 v hipotalamusu
odgovoren za posredovanje negativne energijske bilance
periferno upravlja GLP-1 ali pa periferni GLP-1-
vzporedno s tem obstaja občutljiv, anoreksijski sistem
centralnega živčnega sistema?


Več opazovanj podpira model, za katerega je značilno: a
tako povezan periferni kot tudi centralni GLP-1 občutljiv sistem
z zmanjšano lakoto in s tem negativno energijsko ravnovesje.
Upoštevajte, da so podgane, ki so jih obravnavali MSG, neobčutljive na cen-
tralna uporaba GLP-1,21 Larsen et al. preučil
anorektični učinki akutnih kot tudi subkroničnih perifernih
dajanje liraglutida receptorskih agonistov GLP-1
Z odmerkom odvisna anoreksija in izguba teže do odmerka odvisna od liraglutida
enaka stopnja pri podganah, ki so bile poškodovane za MSG, in običajnih podgan

Ta ugotovitev
predlagali, da bi bili GLP-1 receptorji, ki niso prisotni v
arkuatna jedra so odgovorna za periferno posredovanje GLP-
1 agonist-inducirana anoreksija 7 Zdi se, da je najverjetneje GLP-1
nahajajo se receptorji, ki sprožijo periferno inducirano anoreksijo
zunaj krvno - možganske pregrade, saj GLP-1 kaže slab prodor-
30 pa eksendin-4 prodira v možgane
krvno - možganska ovira lažje in s tem fiziološka preiskava-
imente s tem agentom bo morda treba razlagati različno.31
Zdi se malo verjetno, da bi bil bodisi enkrat na dan GLP-1 analog
liraglutid ali večje molekule agonista GLP-1, kot je albu-
gon in PC-DAC - exendin-4 bo sprožil anoreksijo prek GLP-1
receptorji, ki jih običajno ščiti krvno - možganska pregrada.

Glavni vir kroženja bioaktivnega GLP-1 je
enteroendokrine L celice tankega in debelega črevesa. Te
celice sintetizirajo peptide, pridobljene iz predglukagona, oksitont-
modulina, GLP-1 in GLP-2 vzporedno s PYY. Obrobno
dani bioaktivni GLP-1 je kratkotrajen, saj hitro mine
razgrajen z encimom DPP-4.32 Paradoksno, endogeni
GLP-1, sproščen iz L celic, se razgradi neverjetno hitro
tempo, tako epitelij meja krtače kot tudi
endotelna obloga kapilar, prisotna v stromalnem jedru
villusa izražajo visoke ravni DPP-4.33 Po enem
ocenite pod 20% na novo izločenega GLP-1 (7-36NH2) akta
zaveznik doseže sistemski obtok, ker črevesni DPP-4
in jetrne proteaze agresivno razgradijo aktivno obliko
GLP-1,32 zato skušamo špekulirati, da je GLP-1 (7-
36NH2) izvaja svoje veliko fiziološko delovanje na mestih zelo blizu
na njegovo mesto izdaje, tj. celico L.
Na periferiji mRNA, ki kodira GLP-1 receptorski gen
najdemo ga predvsem v endokrini trebušni slinavki, prebavilih
trakta, pljuč in ledvic 34 Glede na vključenost periferne-
eralna senzorična živčna vlakna pri posredovanju inkretske vloge GLP-
1 pa domnevna ekspresija GLP-1 vezavnih mest
na vagalne afere je v zadnjem času privabil veliko
obresti. Osnovni farmakodinamični mehanizem
delovanje agonistov GLP-1 na izločanje insulina najverjetneje
nastane z neposredno aktivacijo β celic. Vendar pa je dovolj
dokazi, ki podpirajo možnost vagalnih senzornih aferentov
sodelujejo tudi pri sprožitvi sekretorne reakcije β-celic na
obroki, povezani z endogenim GLP-1. Tako je uprava-
opazno se poveča GLP-1 neposredno v portalno veno
odstranjevanje nevronov v vagalnih efektrih, ki inervirajo trebušno slinavko; to
dejavnost je popolnoma odpravljena, če razbijemo prizadetke v
jetrna veja vagalnega živca. 35 Intraportal adminis-
tracija GLP-1 potencira odziv insulina na intra-
portalna glukoza nalaga veliko močneje kot sistemski GLP-1
infuzija. Ta odziv je odvisen tudi od nedotaknjene avtonomnosti
inervacija trebušne slinavke. Ta opažanja podpirajo
obstoj refleksnega loka, ki posreduje pri GLP-1 na
endokrini odzivi 36 Narava občutljivih mest za GLP-1 v
jetra se ocenjujejo. Obstaja dober eksperimentalni evi-
zato je hepatoportalna regija opremljena z glukozo
senzor, ki je občutljiv tudi za GLP-1, vendar je tudi to očitno
vagalni aferanti, ki inervirajo jetra, pa tudi druge dele
gastrointestinalni trakt izraža funkcionalno recepcijo GLP-1-
tor 37,78 Tako velik delež vezave GLP-1 v ileumu
in debelo črevo je lahko prisotno na vagalnih živčnih vlaknih s poreklom iz
nodose ganglion (slika 2).

Vagalni aferanti pa niso edini vnos GLP-1
signalizacijo centralnemu živčnemu sistemu, kot je vsa kri - možgani-
območja centralnega živčnega sistema brez ovir so obdarjena
z visoko gostoto receptorjev GLP-1. 17 Tako aktiviranje
osrednje poti, ki jih periferno sodelujejo pri uravnavanju apetita
GLP-1 je možen preko vagusnega živca, pa tudi neposredno preko
območje postrema in mediana eminence 16.39 Periferni administrator-
izločanje agonistov GLP-1 povzroči aktivacijo območja
postrema, območje subpostreme in dorsomedial part of
jedro solitarnega trakta (slika 3). Omeniti velja
da je treba razlagati predklinične študije pri glodalcih
nekaj previdnosti glede tega, ali so bile izvedene
z izvornim GLP-1 (7-36NH2) ali z DPP-4 odpornim GLP-1 na zaviralce
agonisti, kot je exendin-4. Pri podganah sistemsko dajanje
preveliki odmerki eksendina-4 povzročajo izogibanje vedenju in
spremlja množična simpatična reakcija z ele-
ovrednoten krvni tlak 40, medtem ko je sistemsko nativno
bioaktivni GLP-1 povzroči prehodni padec vnosa hrane
morda ne bo spremljala odbojnosti okusa ali aktivacije
simpatični živčni sistem 7 V bistvu sintetizirajo vsi peptidi-
ki se nahaja v enteroendokrinih L celicah ileuma in debelega črevesa
sprosti po zaužitju obroka s trnom, sorazmernim
zaužite hranilne obremenitve. Vendar pa je o tem znano manj
dražljaji, ki sprožijo sekretorni odziv L celic. Kot tim-
Razpon GLP-1 je očitno poznejši, kot bi bilo mogoče pričakovati
od cefaličnega odziva na zaužitje je bil poudarek na raziskavah
predvsem na hranilih in lokalnem parakrinem nadzoru.

V normalnem
pri ljudeh, ki krožijo plazemski GLP-1 v plazmi-
po ilealnem vdihavanju 60 kcal ogljikovih hidratov
ali lipidnih raztopin, plast GLP-1 v plazmi pa je korektno korekten-
pozno zmanjšalo praznjenje želodca 41 Nekateri dokazi kažejo
da imajo maščobe, zlasti mononasičene maščobe, močnejše
učinek kot ogljikovi hidrati na spodbujanje L celicnega sproščanja GLP-1,

vendar so potrebna dodatna dela za potrditev teh opazovanj-
tions.42,43 Prav tako beljakovinski hidrolizati povečajo sproščanje L celic
GLP-1, ki ga spremlja povečana mRNA proglukagona
izražanje.44 Molekularni mehanizmi, ki povezujejo luminalni pres-
Količina hranilnih snovi do povečane sekretorne aktivnosti L celic je daleč
od razumenega. Vendar z identifikacijo v L celicah
družina receptorjev, vezanih na beljakovine, z maščobnimi kislinami
njihov endogeni ligand, se je na to osvetlila nadaljnja svetloba
težava. Pri podganah in ljudeh se enteroendokrine L celice izražajo
GPR120 receptorji, ki se aktivirajo nenasičeno dolgo-
verižne maščobne kisline; še ni treba ugotoviti, ali ga zaužijemo
maščoba podobno aktivira te receptorje


Potreben je luminalni transporter natrija / glukoze SGLT-1
pospešujejo črevesno sproščanje GLP-1. To kaže na absorpcijo
glukoza je pomembnejša od stika glukoze z ilealom
epitelija za odgovor. 46,47 Vendar razumevanje
spajanje ogljikovih hidratov, zlasti sladkega okusa, na
Izločanje GLP-1 je bilo pred kratkim razširjeno z odkritjem
okusnih receptorjev in njihovih signalnih poti v epitelijskih celicah
tankega črevesa.48 Da bi postali funkcionalni, okus receptor pro-
teini tvorijo dimere, ki so odvisni od njihove sestave za promocijo
okus grenkega, sladkega in umami.

L celice izražajo funkcijo-
nacionalne komponente receptorjev za sladko in grenko in
elementi sladkega okusa, kot so glukoza, saharoza in sukraloza,
sproži sproščanje GLP-1 iz enteroendokrine celične linije NCI-
H716 na način, ki je odvisen od odmerka-
ad dimerjev okusnih receptorjev T1R2 / T1R3 z laktizolom,
GLP-1, ki sprošča učinkovitost kaloričnega sladila, sukraloze je
popolnoma izgubljen, kar potrjuje posebnost odziva.
Gustducina je protein G, ki je eden izmed številnih znotrajvodno-
celični signalni mediatorji zatemnilnikov okusnih receptorjev. In geneti-
kally modificirane miši, ki nimajo izražanja gustducina, ima saharozo
brez inkretanskega učinka, kar kaže na to, da je okusen receptor
mehanizmi so ključni za sproščanje GLP-1, ki ga posreduje glukoza
Rezultati teh raziskav so znanstvenikom zagotovili novo smer-
S tem povečujemo razumevanje, kako določena živila konkurirajo-
vej močnejša inkretska dejanja od drugih, ne glede na to
njihova kalorična gostota.

Fiziološki vpliv GLP

Ko ga GLP-1 sprosti, vpliva na različna fiziološka dejanja,
večina jih je vključena v energetsko homeostazo. Nenehno
zvišanje plazemske GLP-1 (110 ± 14 pmol / L), intravensko
infundiranje bioaktivnega tGLP-1 (78-107 amida) znatno
zmanjšuje praznjenje želodca in izločanje želodčne kisline. 10 Torej
Kaže, da peptid deluje kot iraal, ki se aktivira prandialno
zavora na trebuhu. Pri ljudeh je zaviralno delovanje GLP-1
(7-36) je gibanje želodca deloma odvisno od nepoškodovane
vagusni živec, saj se pri ljudeh s sev bistveno zmanjša-
ered vagalna inervacija želodca.50 Zdi se intuitivno
očitno torej sklepati, da je dispepsija, ki se pojavlja kot a
posledica zmanjšanega praznjenja želodca in izločanja želodčne kisline
bi privedlo do zmanjšanja lakote in prezgodnje sitosti, z
največji vpliv v hranjenem stanju. Vendar pa zato, ker perifer-
peroralna uporaba agonistov GLP-1 vodi tudi do zmanjšanja
lakota in povečana sitost tako v nahranjenem kot na tešče,
Kaže, da zaostalo praznjenje želodca ni edino pojasnilo-
anoreksija, ki jo povzroča GLP-1.

Kompost je pomemben za zniževanje ravni nekaterih hranil-
začetki hranjenja in kratkotrajna regulacija energije
homeostaza. Centralni živčni sistem reagira zmanjšano
ravni glukoze in lipidov v plazmi s trdnim hranjenjem
odzivi. Ti pojavi so opisani kot glukoprivični in
lipoprivično hranjenje oz. Krmljenje lipoprivic je lahko
sproži jetrni senzor, čeprav se odzovejo čutni nevroni-
Za lipoprivicno hranjenje se lahko širi tudi širše
v trebušni visceri. Hranjenje z lipoprivicom zahteva nedotaknjeno
vagalna innervacija teh struktur, da bi izvršila svoje delovanje na
51.52 Nasprotno pa je glukoprivično hranjenje
nastanejo preko glukozno občutljivih nevronov na spodnjih območjih
možganskega debla, kjer so visoke gostote vezavnih mest GLP-1-
ent. 17,53 Torej je mamljivo ugibati, da krožijo ravni
GLP-1 lahko negativno vpliva tudi na odzive na hranjenje
nastane zaradi zmanjšane razpoložljivosti hranil.

V tem kontekstu je zanimivo, da so različne želodčne teže-
operacije izgube vodijo do povečanega postprandialnega sproščanja apetita
zaviralni hormoni, kot sta GLP-1 in PYY. V enem od
prve celovite študije tega pojava, Näslund in
sodelavci so pokazali, da so pacienti, ki so bili podvrženi jejunoale
bypass operacija kot terapevtski poseg proti morbidu
debelost (indeks telesne mase> 40 kg / m2) je označena z elevo-
tio plazme, ki jo povzročajo obroki in GLP-1 in PYY na tešče, na tešče
blagodejni vpliv želodčnega bypass kirurškega posega na obroke
zvišanje plazemskih GLP-1 in PYY je postal izrazitejši kot
čas je minil; Tako se zdi, da zagotavlja kirurški poseg
trajno izboljšanje metaboličnega nadzora pri hudi debelosti
Pravzaprav je mogoče, da ima blagodejni vpliv želodčni obvod
operacija na energijski homeostazi ni mogoče pripisati tako zelo
mehanska omejitev hrane glede spremenjenega postprandial
vzorec sproščanja anorektičnih hormonov prebavil, kot so
GLP-1 in PYY. Formalne študije občutka apetita pred in
po želodčnem bypass operaciji so redki, vendar pacienti, ki imajo
opravil operacijo debelosti poročajo o izrazitih padcih lakote, kot
kakor tudi zgodnejši začetek sitosti, ki jo povzroča obrok. 56 Poleg tega smo tudi mi
potrebujejo študije za oceno apetita pri želodčnih obvodnih preiskovancih
komu so bili antagonisti receptorjev GLP-1 dani pred
vnos obroka. Pri bolnikih, ki so bili želodčno obvodni
operacija, povišane plazemske ravni GLP-1 verjetno ne bodo posredovale
zatiranje apetita s spremenjeno gibljivostjo želodca. To podpira
teorija, da kirurgija vodi do sprememb v osrednjih poteh
sodeluje pri uravnavanju apetita.
Obstaja nekaj polemike glede tega, ali je poslabšal položaj-
prandialno sproščanje GLP-1 in drugih inkretenskih hormonov igra a
patofiziološka vloga pri oslabljeni toleranci na glukozo. V enem od
prve študije o tej problematiki, Fukase in sodelavci
dokazali, da debeli preiskovanci z blagim diabetesom
se je odzval na peroralni test tolerance na glukozo s prekomernim GLP-1
57 Nasprotno pa so bile opravljene številne nadaljnje študije
prišli do različnih zaključkov. Na primer, Ranganath in
sodelavci so dokazali, da je postprandialno izločanje GLP-1
nižja pri zdravih debelih kot pri zdravih vitkih osebah
obrok, bogat z ogljikovimi hidrati, vendar v skupinah ni razlik
Izločki GLP-1 so bili opaženi po obroku, ki je bogat z maščobami. 58 Prav tako v
Vilsbšll in sodelavci so dali dobro kontrolirano raziskavo
majhni (260 kcal) ali veliki (520 kcal) obroki do običajne teže oz
debelih zdravih oseb in oseb s dia 1 ali 2 tipa-
betes. Vse štiri skupine so pokazale porast GLP-1 in GIP
ravni po zaužitju obeh obrokov, z bistveno višjimi
koncentracija opažena v vseh skupinah po velikem obroku.
Vendar se je pri osebah z diabetesom tipa 2 zmanjšalo
postprandialni plazemski odziv GLP-1 v primerjavi z izbranim
zdravih debelih oseb, od glukoze odvisnih
odzivi na insulinotropne polipeptide so bili normalni pri vseh
skupine.59 Zato se zdi očitno oslabljen obrok-
izločanje GLP-1 izločanja lahko deloma razloži disfunkcionalnost
prehranjevalni vzorci, ki jih opazimo pri mnogih debelih osebah


Izguba teže v kliničnih študijah agonistov GLP-1
in inhibitorji DPP-4

Z razpoložljivostjo agonistov GLP-1 in zaviralcev DPP-4 za
klinično zdravljenje diabetesa tipa 2, je postalo očitno, da
dva razreda agentov vplivajo različno na energijo
homeostaza. Ljudje z diabetesom tipa 2, ki so uporabljali GLP-1, že pred časom-
pokazalo se je, da nista eksenatid ohranja povprečno težo
izguba 5,3 kg v 3,5 letih 9 Podobno, čeprav v krajših študijah,
ligonlutid agonista GLP-1 je pokazal znatno izgubo teže
(–2,99 kg liraglutida 1,9 mg / dan v primerjavi z –1,21 kg pri placebu,
p = 0,039), če ga dajemo 14 tednov kot monoterapijo na 163
preiskovanci z diabetesom tipa 2.60

Klinične izkušnje z uporabo zaviralcev DPP-4 se jasno razlikujejo-
kaže na to z agonisti GLP-1. Zaviralci DPP-4 prinašajo
nekoliko manjše izboljšanje nadzora glikemije kot pri bolnikih
eksenatid in liraglutid, čeprav primerljiv z glavo do glave z razpoložljivostjo agonistov GLP-1 in zaviralcev DPP-4 za
klinično zdravljenje diabetesa tipa 2, je postalo očitno, da
dva razreda agentov vplivajo različno na energijo
homeostaza. Ljudje z diabetesom tipa 2, ki so uporabljali GLP-1, že pred časom-
pokazalo se je, da nista eksenatid ohranja povprečno težo
izguba 5,3 kg v 3,5 letih 9 Podobno, čeprav v krajših študijah,
ligonlutid agonista GLP-1 je pokazal znatno izgubo teže
(–2,99 kg liraglutida 1,9 mg / dan v primerjavi z –1,21 kg pri placebu,
p = 0,039), če ga dajemo 14 tednov kot monoterapijo na 163
preiskovanci z diabetesom tipa 2.60

Klinične izkušnje z uporabo zaviralcev DPP-4 se jasno razlikujejo-
kaže na to z agonisti GLP-1. Zaviralci DPP-4 prinašajo
nekoliko manjše izboljšanje nadzora glikemije kot pri bolnikih
eksenatid in liraglutid, čeprav primerljiv na glavo
pred izvedbo kakršnih koli zaključkov so potrebna preskušanja
gotovost. Vendar do danes ni nobenega kliničnega preskušanja sitagliptina oz
je vildagliptin predložil dokaze, ki popolno zavirajo
plazem DPP-4 povzroča izgubo telesne mase pri ljudeh s dia 2-
betes.61

To se morda zdi nekoliko presenetljivo, kot miši genetsko
modificirano tako, da ni izražanja DPP-4, ki se upira prehrani-
povzročila debelost in oslabljen nadzor glikemije 62 Lahko bi sim-
večinoma je povečanje nivoja GLP-1 v plazmi, dobljenega z
največja inhibicija DPP-4 ne zadostuje za hujšanje
vendar zadostna za preprečevanje nadaljnjega povečanja telesne teže pri debelih osebah
z diabetesom tipa 2. Tudi vzdrževanje telesne teže v peo-
z oslabljenim nadzorom glikemije in sladkorno boleznijo tipa 2-
predstavlja izrazito prednost za njihov metabolični status. The
Zaviralci DPP-4 so lahko zanimiva alternativa za
sulfonilsečnine kot peroralno zdravljenje diabetikov, ki jih je treba uporabiti
kombinacija z drugimi peroralnimi zdravili, kot sta metformin in
tiazolidindioni. Na primer kombinacija DDP-4
zaviralec vildagliptin in aktiviran proliferator peroksisom
zdi se, da receptor γ agonist pioglitazon zagotavlja boljši gli-
kaemični nadzor brez povečanja telesne teže v primerjavi-
izon samo z enim od agentov 63. Sklep
Zdi se, da je endogeni sistem GLP-1 zelo zapleten. Številni dokazi kažejo, da se obrobni sistem, občutljiv na GLP-1, napaja v osrednje poti GLP-1, s čimer organizira način obdelave obeh sistemov zaporedno in ne vzporedno. GLP-1 tako kot hormon kot kot nevrotransmiter pozitivno vpliva na energijsko homeostazo, kar vodi do izgube teže in izboljšanja metaboličnega nadzora. To znanje lahko terapevtsko izkoriščamo tako za debele ljudi kot za osebe s sladkorno boleznijo tipa 2. Trenutno se zdi, da so agonisti GLP-1 zaželena možnost zdravljenja sladkorne bolezni tipa 2, saj izboljšajo nadzor glikemije, izboljšajo delovanje trebušne slinavke in spodbudijo klinično smiselno hujšanje. Vkupni agonisti GLP-1 lahko spremenijo napredovanje bolezni sladkorne bolezni tipa 2

Ključna sporočila
>> Endogeni GLP-1, sproščen iz enteroendokrinih celic, je prandialni hormon sitosti G Na periferiji je verjetno, da se bo zdravilo, ki vključuje učinke GLP-1, posredovalo prek vagalnih očes, ki izvirajo iz črevesa

>> V centralnem živčnem sistemu je vzpon poti, ki vsebuje GLP-1, ki nastane v dorzalnem vagalnem kompleksu, mediator sitosti

>> Tako centralni kot periferni receptorji GLP-1 sta veljavni tarči terapij za uravnavanje telesne teže

Kratice in kratice
AGRP Agouti sorodni peptid
CART prepis reguliran s kokainom, amfetaminom
peptidi
DPP-4 dipeptidil peptidaza-4
GIP želodčni inhibitorni polipeptid /
glukozno odvisen insulinotropni
polipeptid
GLP-1 glukagonu podoben peptid-1
mRNA glasnik ribonukleinska kislina
Mononatrijev glutamat MSG
NPY nevropeptid Y
POMC pro-opiomelanokortin
PYY peptid YY
tGLP-1 okrnjeni GLP-1