Medicinska literatura. Novi predmeti

Ektopni sindrom ACTH * je ena izmed najbolj zapletenih variant endogenega hiperkortikizma v načrtu diagnostike in zdravljenja. Razvoj tega sindroma povzročajo tumorji zunaj hipofize različne histogeneze in lokalizacije, ki proizvajajo adrenokortikotropni hormon (ACTH) in redkeje hormon, ki sprošča kortikotropin. V veliki večini primerov so vir ektopične tvorbe ACTH bronhialni karcinoidni tumorji (36–46%), pljučni rak ovsenih celic (18–20%), medularni rak ščitnice (3–7%), feokromocitom (9–23%). Tumorji drugih lokalizacij (trebušna slinavka, timus in parotidne žleze, jajčniki, maternica, prostata, debelo črevo, želodec, požiralnik itd.) So veliko manj pogosti. Za pomemben del teh tumorjev je značilen agresiven potek s nagnjenostjo k metastazam in razvojem recidivov. Trenutno je malo in nasprotujočih si podatkov o primerjalni oceni učinkovitosti aktualnih diagnostičnih metod pri iskanju zunajmaterničnega izločanja ACTH *, zato je treba nujno razviti optimalen in najučinkovitejši algoritem za diagnostične ukrepe za določitev razširjenosti tumorja pri ektopičnem sindromu ACTH *. Indikacije za operativni poseg, čas in obseg operacije, učinkovitost operacije, vzroki in pogostost recidivov se še razpravljajo in pojasnjujejo. Obstoječe težave pri diagnozi, pa tudi pomanjkanje enotnega pristopa k zdravljenju te bolezni v kompleksu pogosto vodijo do napredovanja in razvoja velikega števila resnih motenj organov, vse do invalidnosti, kar pa posledično ne vodi do bistvenega izboljšanja kakovosti življenja pacienta in nas nameni posebno pozornost preučevanje te patologije.

Ključne besede:
ACTH-ectopic sindrom, kirurško zdravljenje, recidivi

Literatura:
1. Britvin T.A., Kalinin A.P. AKTH * ektopični sindrom. Klin. srček. 2003; 9: 8–13.
2. Gurevič L.E. Diagnoza nevroendokrinih tumorjev
prebavila. Vadite. onkol. 2005; 6 (4):
193–194.
3. Diagnoza in zdravljenje nevroendokrinih bolezni.
I.I. Dedki (ur.). M.: Adamant, 2003.
4. Patologija: vodnik. M.A.Paltsev, B. C. Paukov,
E.G. Ulumbekov (ur.). M.: GEOTAR * MED, 2002, 432–439.
5. Ter! Ovanesov dr. Med., Polotsky B.E. Karcinoidni tumorji prsnega koša - trenutno stanje
Težave. Vadite. onkol. 2005; 6 (4): 220–226.
6. Aniszewski J.P., mladi Jr. W.F., Thompson G. B. et al.
Cushingov sindrom zaradi ektopične adrenokortikotropne
Izločanje hormonov. Svet J. Surg. 2001; 25: 934–940.
7. Bax T.W., Marcus D.R., Galloway G.Q., Swanstrom L.L.,
Sheppard B.C. Laparoskopska dvostranska adrenalektomija po hudi hipofisektomiji. Kirurg. Endosc. 1996; 10 (12):
1150–1153.
8. Baylin S. B., Mendelsohn G. Ectopic (neprimerno) hormon
proizvodnja s tumorji: vpleteni mehanizmi ter biološke in klinične posledice. Endokr. Rev. 1980; 1: 45–77.
9. Buell J.F., Alexander H.R., Norton J.A. et al. Dvostranski
Adrenalektomija za Cushingov sindrom: spredaj proti
Posteriorni kirurški pristop. Ann of Surg. 1996; 225: 63–69.
10. Chapuis Y., Pitre J., Conti F. in sod. Vloga in operativno tveganje za
dvostranska adrenalektomija pri hiperkortizolizmu. Wld. J. Surg.
1996; 20 (7): 775–779.
11. De Herder W.W., Lamberts S.W. Octapeptid somatostatin-analogna terapija Cushingovega sindroma. Postgrad. Med. J.
1999; 75: 65–66.
12. Doi M., Imai T., Shichiri M. et al. Ektoptid občutljiva ektopika
Proizvodnja ACTH s karcinomom otočnih celic z več jetri
metastaze. Endokr. J. 2003; 50: 135–143.
13. Doppman J.L., Nieman L.K., Cutler G. B. Jr. et al. Adreno-kortikotropni hormon * izločajo tumorje otoških celic: ali so
vedno maligni? Radiologija 1994; 190: 59–64.
14. Fanti S., Farsad M., Battista G. et al. Somatostatin receptor
scintigrafija za bronhialni karcinoidni pregled * spremljanje. Clin. Nucl.
Med. 2003; 28: 548–552.
15. Hawn M.T., Cook D., Deveney C., Sheppard B.C. Kakovost
življenje po laparoskopski dvostranski adrenalektomiji za Cushingova
bolezen. Kirurgija 2002; 132: 1064-1068.
16. Ilias I., Torpy D.J., Pacak K. et al. Cushingov sindrom zaradi
zunajmaternično izločanje kortikotropina: dvajset let izkušenj na Nacionalnem inštitutu za zdravje. J. Clin. Endokrinol. Metab.
2005; 90: 4955–4962.
17. Hernandez I., Espinosa! De! Los! Monteros A.L., Mendoza V.
et al. Ectopic ACTH * sekrecijski sindrom: en sam center
poročajo o izkušnjah z visoko razširjenostjo okultnega tumorja.
Arh. Med. Res. 2006; 37: 976–980.
18. Isidori A.M., Kaltsas G.A., Mohammed S. et al. J. Clin. Endokrinol. Metab. 2003; 88 (11): 5299.
19. Isidori A.M., Kaltsas G.A., Pozza C. et al. Ectopic Adrenocorticotropin Syndrome: klinične značilnosti, diagnoza, zdravljenje in dolgoročno spremljanje. J. Clin. Endokrinol. Metab.
2006; 91: 371–377.
20. Kidd M., Modlin I.M., Gustafsson B.I. et al. Vloga okusov
in vonjave v regulaciji normalne in neoplastične ES
celično sproščanje serotonina. Am. J. Physiol. 2008; 295: G260–72.
21. Maton P.N., Gardner J.D., Jensen R.T. Cushingov sindrom
pri bolnikih s sindromom Zollinger-Ellison. N. Engl. J.
Med. 1986; 315: 1–5 [PMID 2872593]
22. McCance D.R., Russell C.F., Kennedy T.L. et al. Dvostranski
adrenalektomija: nizka smrtnost in obolevnost pri Cushingsovi bolezni. Clin. Endokrinol. (Oxf.) 1993; 39: 315–321.
23. Morgan L.C., Grayson D., Peters H.E. et al. Rak pljuč v
Novi Južni Wales: trenutni trendi in vpliv starosti
in seks. Med. J. Aust. 2000; 172 (12): 578–582.
24. Newell! Price J., Morris D.G., Drake W.M. et al. Optimalno
odzivna merila za človeški CRH test v diferencialu
diagnoza ACTH * odvisnega Cushingovega sindroma. J. Clin.
Endokrinol. Metab. 2002; 87: 1640–1645.
25. Newell! Price J., Trainer P., Besser M. et al. Diagnoza in
diferencialna diagnoza Cushingovega sindroma in psevdo-Cushingovega stanja. Endokr. Rev. 1998; 19: 647–672.
26. O'Riordain D.S., Farley D.R., Young Jr. W.F. et al. Dolgoročno
izid dvostranske adrenalektomije pri bolnikih s Cushingovimi
sindrom. Kirurgija 1994; 116: 1088–1093.
27. Ozawa Y., Tomoyasu H., Takeshita A. et al. Prehod s CRH na
Proizvodnja ACTH v timskem karcinoidu s Cushingovim sindromom. Horm Res. 1996; 45; 264.
28. Pacak K., Ilias I., Chen C.C. et al. Vloga [(18) F] fluorodeoksiglukozne pozitronske emisijske tomografije in
[(111) In] -dietilenetriaminpentaacetat-D-Phe-pentetreotidna scintigrafija pri lokalizaciji ektopnih adrenokortikotropina *, ki izločajo tumorje, ki povzročajo Cushingov sindrom.
J. Clin. Endokrinol. Metab. 2004; 89: 2214–2221.
29. Pivonello R., Ferone D., Lamberts S.W., Colao A.
Kabergolin plus lanreotid za sindrom ektopičnega kašljanja.
N. Engl. J. Med. 2005; 352 (23): 2457-2458.
30. Porterfield J.R., Thompson G. B., Young W. F. Jr. et al. Surgeryery
za Cushingov sindrom: zgodovinski pregled in nedavna izkušnja v desetletju. Svet J. Surg. 2008; 32: 659–677.
31. Raff H., Findling J.W. Afiziološki pristop k diagnozi
sindrom cushinga. Ann Pripravnik. Med. 2003; 138:
980–991.
32. Salgado L.R., Fragoso M.C., Knoepfelmacher M. et al.
Ectopic ACTH sindrom: naša izkušnja s 25 primeri. EUR.
J. Endokrinol. 2006; 155: 725–733.
33. Sarlis N.J., Chanock S.J., Nieman L.K. Kortizolemični indeksi
napovedujejo hude okužbe pri Cushingovem sindromu zaradi ektopike
proizvodnja adrenokortikotropina. J. Clin. Endokrinol.
Metab. 2000; 85: 42–47.
34. Terzolo M., Reimondo G., Ali A. et al. Ectopic ACTH sindrom: molekularne baze in klinična heterogenost. Ann.
Oncol. 2001; 12: 83–87.
35. Torpy D.J., Chen C.C., Mullen N. et al. Pomanjkanje uporabnosti
(111) In * pentetreotidna scintigrafija pri lokalizaciji zunajmaterničnega ACTH
tvorjenje tumorjev: spremljanje * pri 18 bolnikih. J. Clin.
Endokrinol. Metab. 1999; 84: 1186–1192.
36. Uecker J.M., Janzow M.T. Primer Cushingovega sindroma, ki povzroča ektopični adrenokortikotropni hormon
karcinoid dvanajstnika. Am. Kirurg. 2005, 71: 445–446.
37. Vella A., Thompson G. B., Grant C. S., Young W. F. Jr. Laparoskopska adrenalektomija za adreno * kortikotropin * odvisna
Cushingov sindrom. J. Clin. Endokrinol. Metab. 2001; 86:
1596–1599.
38. Von Mach M.A., Kann P., Piepkorn B. et al. Cushingov sindrom, ki ga povzroča paraneoplastično izločanje ACTH 11 let
po pojavu medularnega karcinoma ščitnice. Dtsch.
Med. Wochenschr. 2002: 127: 850–852.
39. Wells S.A., Merke D.P., Cutler Jr. G.B. et al. Vloga
laparoskopska operacija pri bolezni nadledvičnice. J. Clin. Endokrinol.
Metab. 1998; 83: 3041-3049.
40. Zarnegar R., Bloom A.I., Lee J. et al. Ali je vzorčenje nadledvične vene potrebno pri vseh bolnikih s hiperaldosteronizmom prej
adrenalektomija? J. Vasc. Interv. Radiol. 2008; 19 (1): 66–71.
41. Zeiger M.A., Fraker D.L., Pass H.I. et al. Učinkovita reverzibilnost
znakov in simptomov hiperkortizolizma dvostransko
adrenalektomija. Kirurgija 1993; 114: 1138–1143.
42. Zeiger M.A., Pass H.I., Doppman J.D. et al. Kirurška strategija
pri obvladovanju sindroma adrenokortikotropnega hormona, ki nima * majhnih celic. Kirurgija 1992: 112: 994–1000.

Ekološki ACTH sindrom: klinična slika, diagnoza, zdravljenje (pregled literature)

Diagnoza in zdravljenje ektopičnega sindroma ACTH je trenutno ena najbolj zahtevnih težav med drugimi oblikami endogenega hiperkortizma. Ta sindrom je povezan s prisotnostjo ekstrapituitarnih tumorjev, za katere je značilna različna histogeneza in lokalizacija, ki proizvajajo adrenokortikotropni hormon (ACTH) ali - redko - hormon, ki sprošča kortikotropin. Ektopna sinteza ACTH se v večini primerov izvaja pri karcinoidnih tumorjih bronhijev (36–46%), raku ovsenih celic (18–20%), medularnem raku ščitnice (3–7%), feokromocitomu (9–23%) in drugih mesta so redka (trebušna slinavka, timus, parotidna žleza, jajčniki, maternica, prostata, debelo črevo, želodec, požiralnik itd.). Večina teh tumorjev je agresivna in za njih je značilna nagnjenost k metastaziranju in ponovitvi. Trenutno obstaja malo nasprotujočih si podatkov o primerjalni oceni učinkovitosti metod topične diagnoze vira zunajmaterničnega izločanja ACTH, zato je treba nujno razviti optimalen in najučinkovitejši algoritem za diagnostične postopke za določitev obsega tumor pri bolnikih z zunajmaterničnim sindromom ACTH *. O indikacijah za operativni poseg, času in obsegu kirurškega posega, učinkovitosti operacije, vzrokih in pogostosti recidivov še vedno razpravljamo. Sedanje težave pri diagnozi, pa tudi pomanjkanje enotnega pristopa k zdravljenju te bolezni v kompleksu, ki pogosto vodi do napredovanja in razvoja velikega števila resnih zapletov, do invalidnosti, kar pa ne privede do bistvenega izboljšanja kakovosti življenja. Zato so potrebne nadaljnje raziskave za preučevanje te bolezni.

Ključne besede:
zunajmaternični ACTH-sindrom, kirurško zdravljenje, recidivi

Ectopic ACTH sindrom

Ectopic ACTH sindrom povzroča povečano izločanje adrenokortikotropnega hormona (ACTH) in / ali hormona, ki sprošča kortikotropin (KRH). S čezmernim izločanjem teh hormonov pride do povečane stimulacije nadledvične skorje, kar vodi v povečano proizvodnjo hormonov nadledvične skorje (glukokortikoidi in androgeni).

Po mehanizmu delovanja ektopični sindrom ACTH spominja na bolezen Itsenko-Cushing, o kateri sem pisal v članku "Itsenko-Cushingova bolezen", vendar je glavna razlika v izvoru sinteze ACTH in / ali KRG.

Pri bolezni Itsenko-Cushing je vir prekomernega izločanja ACTH hipofiza hipofiza, pri ektopičnem sindromu ACTH pa organi in tkiva, ki niso povezani s hipofizo. To so lahko drugi endokrini ali ne-endokrini organi..

Epidemiologija ektopičnega sindroma ACTH

Ta bolezen je bila prvič opisana leta 1928 pri bolniku s pljučnim rakom, ki je imel simptome hiperkortikizma. Pri obdukciji so ugotovili povečane nadledvične žleze.

Opisani so tudi tumorji, ki sintetizirajo ne le ACTH, ampak tudi druge hormone. Na primer, visoke ravni prolaktina, obščitničnega hormona, kalcitonina. Toda najpogostejši ektopični sindrom ACTH.

Najpogosteje se ektopična proizvodnja ACTH nahaja pri pljučnem raku (50% vseh primerov), pljučnem karcinoidu (10%), tumorju trebušne slinavke (10%).

Tudi ta sindrom se pojavi pri medularnem raku ščitnice, feokromocitomu, raku jajčnikov, testisov, prostate, požiralnika, želodca, debelega črevesa. Ectopic ACTH sindrom predstavlja 15% vseh primerov hiperkortikizma. Najpogosteje pri moških, zlasti kadilcih.

Kaj pomeni nerazumljivi izraz "feokromocitom" v članku "Vse, kar morate vedeti o feokromocitomu".

Simptomi ektopičnega sindroma ACTH

Manifestacije ektopičnega sindroma ACTH imajo različno stopnjo hiperkortikizma. Če primarni tumor hitro raste, se razvije značilen sindrom Itsenko-Cushing..

Značilen simptom ektopičnega sindroma ACTH je hiperpigmentacija kože in sluznic, kar je povezano s povečano vsebnostjo ACTH.

Za večino bolnikov simptomi hiperkortikizma niso značilni. Nimajo značilne debelosti, nasprotno, razvije se kaheksija. V tem primeru so prevladujoči simptomi mišična oslabelost, hiperpigmentacija kože in sluznic, hipokalemija, arterijska hipertenzija, steroidna diabetes.

Simptomi ektopične produkcije ACTH se lahko razvijejo hitro (več mesecev) ali počasi (več let). Skupaj s manifestacijami hiperkortikizma imajo bolniki znake, značilne za tumorski proces.

Diagnoza ektopičnega sindroma ACTH

Če sumite na ektopični sindrom ACTH na podlagi pritožb in pregleda, je predpisana določitev dnevnega sproščanja prostega kortizola v urinu. Ko dobimo povečano vsebnost kortizola v urinu, opravimo majhen test deksametazona. V članku "Komu in kako se izvaja test na deksametazon" sem podrobno pisal o tem.

Za ektopični sindrom ACTH je značilen negativen majhen test na deksametazon, kar je pokazatelj za velik test na deksametazon.

Z ektopičnim sindromom ACTH bo vzorec negativen. Nato je predpisana določitev ACTH v krvi. Izločanje ACTH pri tej bolezni prehaja z motenim ritmom. ACTH presega normo za 2-3 krat.

Tudi za diagnozo ektopičnega sindroma ACTH bo pomembna določitev predhodnika ACTH (proopiomelanokortin, pro-ACTH). S to boleznijo se ta raven znatno poveča. Če je pri Itsenko-Cushingovi bolezni razmerje pro-ACTH / ACTH = 5: 1, potem za ektopični ACTH sindrom - 58: 1

Za prepoznavanje primarne lezije pri ektopičnem sindromu ACTH uporabljamo scintigrafijo z analogi somatostatina z oznako indija (oktreoscan).

Zdravljenje ektopičnega sindroma ACTH

Z zunajmaterničnim ACTH sindromom je zdravljenje odvisno od lokalizacije in razširjenosti tumorskega procesa. V večini primerov radikalno zdravljenje zaradi razširjenih metastaz ni mogoče. V določenih primerih je indicirano simptomatsko odstranjevanje obeh nadledvičnih žlez.

Izvaja se tudi simptomatsko zdravljenje zapletov: arterijska hipertenzija, diabetes mellitus, osteoporoza, hipokalemija.

S toploto in skrbjo endokrinologinja Dilara Lebedeva

Kortikosteroma

RCHR (Republiški center za zdravstveni razvoj Ministrstva za zdravje Republike Kazahstan)
Različica: Klinični protokoli Ministrstva za zdravje Republike Kazahstan - 2017

splošne informacije

Kratek opis

Kortikosteroma je hormonsko aktiven tumor iz celic nadledvične skorje (predvsem območja snopa), ki proizvaja prekomerno glukokortikoide, kar vodi v razvoj endogenega hiperkortikizma [1].
Opomba! Kortikosteroma - ena od možnosti za klinični Cushingov sindrom.

Kode (kod) ICD-10:

ICD-10
KodaNaslov
E24Itsenko-Cushingov sindrom

Datum / revizija protokola: 2017.

Kratice, uporabljene v protokolu:

Ag-arterijska hipertenzija
ACTH-adrenokortikotropni hormon
BIC-Itsenko-Cushingova bolezen
EG-endogeni hiperkortizem
MTD-majhen vzorec z deksametazonom
Ultrazvočni pregled-postopek ultrazvoka
MSCT-multispiralna računalniška tomografija
MRI-Slikanje z magnetno resonanco

Uporabniki protokolov: endokrinologi, kirurgi.

Kategorija bolnika: Odrasli.

Raven dokazov:

INKakovostne metaanalize, sistematični pregled RCT ali obsežnih RCT z zelo majhno verjetnostjo (++) sistematičnih napak, katerih rezultati se lahko razširijo na ustrezno populacijo.
ATVisokokakovostne (++) sistematične kohortne študije ali kontrole primerov ali visokokakovostne (++) kohortne študije ali študije obvladovanja primerov z zelo nizkim tveganjem za sistematične napake ali RCT z nizkim (+) tveganjem za sistematične napake, katerih rezultate je mogoče razširjati na ustrezno populacijo.
ZKohortna študija ali kontrola primerov ali nadzorovana študija brez randomizacije z nizkim tveganjem pristranskosti (+).
Rezultate, ki jih lahko razdelimo ustrezni populaciji ali RCT z zelo majhnim ali nizkim tveganjem za sistematične napake (++ ali +), katerih rezultatov ni mogoče neposredno razdeliti ustrezni populaciji.
DOpis vrste primerov ali nenadzorovanih raziskav ali strokovnega mnenja.
GPPNajboljša klinična praksa.

- Strokovni medicinski vodniki. Standardi zdravljenja

- Komunikacija z bolniki: vprašanja, pregledi, sestanki

Prenesite aplikacijo za ANDROID

- Strokovni medicinski vodniki

- Komunikacija z bolniki: vprašanja, pregledi, sestanki

Prenesite aplikacijo za ANDROID

Razvrstitev

Razvrstitev Cushingovega sindroma [2]:

Cushingov sindrom se pojavi na dva načina:

· Odvisen od ACTH;
· Neodvisno od ACTH.
ACTH-odvisne oblike: Itsenko-Cushingova bolezen in zunajmaternično izločanje ACTH.
ACTH-neodvisne oblike primarnega nadledvičnega tumorja (adenom, rak) ali nodularna hiperplazija.

Razvrstitev po kortikosterju (glede na morfološke in funkcionalne značilnosti):
Bistra celica;
Temna celica;
Mešana celica;
Velikanska celica.

Diagnostika

DIAGNOSTIČNE METODE, PRISTOPI IN POSTOPKI

Pritožbe in anamneza:
· Kratek čas pojavljanja osrednje debelosti;
· Vijolično-cianotične proge;
AH;
· Pri ženskah - simptomi virilizacije;
Pri moških - zmanjšan libido in potenco.

Zdravniški pregled:
· Centralna (Cushingoidna) debelost, AH (90-100%), glavobol, mišična oslabelost in utrujenost veljajo za najzgodnejše in najpogostejše manifestacije bolezni;
· 40-90% ima kršitev presnove ogljikovih hidratov (moteno toleranco za glukozo ali steroidni diabetes);
· 70% žensk ima simptome virilizacije (hipertrihoza, strjevanje glasu, dismenoreja, amenoreja);
· 85% moških - zmanjšan libido in potenco;
· Pogost simptom - modrikasto-vijolične proge na koži trebuha, mlečnih žlez in notranjih stegen, petehialnih krvavitvah;
· 80% ima stisnjene zlome teles vretenc zaradi osteoporoze. Pri 15% bolnikov odkrijejo urolitiazo in kronični pielonefritis. Pogosto razvijejo duševne motnje (vznemirjenost, depresija). Pojavijo se lahko ledvične kolike.

Laboratorijske raziskave [3]:
pred kakršnimi koli laboratorijskimi preiskavami je treba izključiti vnos eksogenih glukokortikoidov.
Namen laboratorijskih raziskav je najprej ugotoviti dejstvo hiperkortizolemije (endogenega hiperkortikizma) in drugič, razjasniti njeno genezo - diferencialno diagnozo EG-odvisnega in ACTH neodvisnega EG-a (tabela 1).

Tabela - 1. Diagnostični testi, ki se uporabljajo za primarno diagnozo EG *.

Preizkusi prve vrsticeObčutljivost (%)Specifičnost (%)
določanje ACTH in kortizola v krvni plazmi9580
določanje prostega kortizola v slini9090
majhen vzorec z deksametazonom (MDP) (1 mg)9580
določanje prostega kortizola v dnevnem urinu8080
določanje kortizola v krvnem serumu zvečer9090

* Velik vzorec Liddle trenutno ni priporočljiv..

Pri izbiri diagnostičnih testov prve vrstice je pomembno upoštevati možnost njihovega izvajanja v ambulanti, vsebino njihovih diagnostičnih informacij.
Za začetni presejalni pregled za EG priporočamo naslednje:
· Določanje ACTH in kortizola v krvni plazmi (za diferencialno diagnozo EG-odvisnega in ACTH-neodvisnega EG);
· Določitev ravni prostega kortizola v vzorcu sline, ki ga je bolnik odvzel ob 23:00 (odraža kršitev cirkadianih lastnosti proizvodnje kortizola);
· Majhen vzorec z deksametazonom (MTD): študija serumskega kortizola zjutraj po zaužitju 1 mg deksametazona na predvečer 23. ure (zaviranje izločanja ACTH in kortizola kot odgovor na uvedbo deksametazona odpravi prisotnost kortiosteroma);
· Določanje ravni prostega kortizola v dnevnem urinu (odraža dnevno izločanje kortizola);
Najprimernejša neinvazivna metoda za diagnosticiranje endogenega hiperkortikizma je določanje kortizola v slini, zbrano ob 23:00. Odvzem sline pacient opravi neodvisno v ambulanti. Slina vsebuje prosti, stabilen pri sobni temperaturi do 7 dni kortizol, katerega raven ni odvisna od vsebnosti globulina, ki veže kortizol (lahko ga uporabljamo pri ženskah, ki prejemajo hormonske kontraceptive in hormonsko nadomestno zdravljenje) in količine sline, kar daje prednost pred določanjem prostega kortizola v dnevnem urin, ko izguba dela urina vpliva na rezultat.

Majhna količina krvi zaradi intenzivnega ščetkanja ne vpliva na raven kortizola v slini.

Tabela - 2. Praktična vprašanja izvajanja najbolj informativnih in priporočenih testov za primarno laboratorijsko verifikacijo EG.

Diagnostični testPravila za ravnanje in zbiranje biološkega materialaOmejitve obstoječe metode
Določitev prostega kortizola v dnevnem urinuZbiranje urina se začne s praznim mehurjem (izlije se prvi jutranji del urina), nato se zberejo vsi deli urina, vključno s prvim jutranjim porcijo naslednji dan. Zbrani urin naj bo v hladilniku, ne v zamrzovalnem delu. Skupna prostornina urina se meri s točnostjo 50 ml.· Izguba urina več kot 50 ml vpliva na rezultat;
· Uporaba več kot 5 litrov tekočine na dan znatno poveča vsebnost prostega kortizola v urinu;
Oslabljeno delovanje ledvic zmanjšuje urinski kortizol. Lažno - negativni rezultat opazimo pri zmanjšanju očistka kreatinina pod 60 ml / min, nato pa se vsebnost kortizola v urinu linearno zmanjša, ko se ledvična funkcija poslabša.
Kortizol v dnevnem urinu je višji pri bolnikih, ki jemljejo karbamazepin, fenofibrat in sintetične glukokortikoide.
Majhen vzorec z deksametazonomDeksametazon v odmerku 1 mg bolnik vzame med 23.00-24.00. Vzorec krvi za določitev kortizola se odvzame naslednje jutro med 8.00-9.00. Uporaba višjih odmerkov deksametazona ne izboljša diagnostičnih sposobnosti testa.· Kakršne koli motnje v absorpciji in presnovi deksametazona;
· Zdravila, ki krepijo presnovo deksametazona (fenobarbital, fenitonin, karbamazepin, rifapentin, rifampicin, etosuksimid, pioglitazon itd.);
· Zdravila, ki upočasnjujejo presnovo deksametazona (aprepitant, itrakonazol, ritonavir, fluoksetin, diltiazem, cimetidin itd.);
Resna patologija jeter in ledvic.
Pregled brezplačnega kortizola v slini, zbrani zvečer (23:00)Slina se zbira ob 23:00 pred spanjem v sproščenem vzdušju. 30 minut pred nabiranjem sline ne jejte, ne pijte ničesar drugega kot navadno vodo in ne umivajte zob. Epruveta s slino je postavljena v hladilnik (ne v zamrzovalnem delu), vzorec je stabilen 7 dni.Izkrivite rezultat:
· Žvečenje tobaka ali kajenje pred slino;
· Nočno delo;
· Pogoste spremembe časovnih pasov;
Močne krvavitve dlesni.

Dodatne raziskovalne metode (biokemični krvni test, splošni krvni test, splošna analiza urina itd. - glede na indikacije) omogočajo identifikacijo:
Hiperaldosteronemija;
Hipokalemija
Hipernatremija;
Hiperglikemija;
Hyperazotemia;
Hiperholesterolemija;
Hipertrigliceridemija;
Alkaloza.
UAC:
Nevtrofilna levkocitoza s premikom v levo ??
Limfocitopenija in eozinopenija
Eritrocitoza
OAM:
Alkalna reakcija urina
Levkociturija
Glukozurija

Instrumentalne študije [3]:
· Ultrazvok nadledvičnih žlez - značilna je zaobljena tvorba v eni od nadledvičnih žlez - informativna vrednost 60-80%;
Adrenalna MSCT - odkrivanje nekroze in krvavitve pri velikih ali heterogenih tumorjih z območji nizke gostote, kalcifikacija tumorja (kaže na raka in / ali prisotnost oddaljenih metastaz) - občutljivost 98%;
· MRI nadledvične žleze - občutljivost metode 86-98%;
Scintigrafija z I131 - nor-holesterolom (odkrivanje ene nadledvične žleze zaradi atrofije druge potrjuje diagnozo kortikosteroma).

Indikacije za strokovno svetovanje:
· Posvetovanje s kirurgom - za določitev indikacij za kirurško zdravljenje;
Posvetovanje z onkologom - pri sumu na nadledvični rak.

Diagnostični algoritem:
Shema 1

Poglavje VII SINDROM AKTOPNEGA PROIZVODA ACTH

Prvič U. Leta 1928 je N. Volgolup opisal bolnika s pljučnim rakom ovsenih celic, ki je imel klinične manifestacije hiperkortikizma: značilno debelost, strije, hirsutizem, glukozurijo. Obdukcija je pokazala povečanje nadledvičnih žlez..

Tumorji endokrinih žlez in ne-endokrinih organov lahko izločajo različne biološko aktivne snovi in ​​jih spremlja pojav nekaterih kliničnih simptomov. Opisani so tumorji, ki proizvajajo ACTH, ADH, prolaktin, obščitnični hormon, kalcitonin in različne sproščajoče hormone. Pojav zunajmaterničnega hormonskega izločanja še vedno ni dobro znan. Pokazalo se je, da ima 10% vseh bolnikov s pljučnim rakom zunajmaternično izločanje različnih hormonov. Med prvimi je opisal sindrom zunajmaternične produkcije ACTH, najpogosteje pa ga najdemo med drugimi podobnimi sindromi.

Etiologija. Sindrom hiperkortikizma, ki ga povzroča ektopična proizvodnja ACTH, najdemo v tumorjih ne-endokrinih organov in endokrinih žlez. Najpogosteje se ta sindrom razvije v primeru tumorjev prsnega koša (pljučni rak, karcinoidni in bronhialni rak, maligni timomi, primarni timski karcinoidi in drugi medistinalni tumorji). Redkeje sindrom spremlja tumorje različnih organov: parotid, žlez slinavk, sečil in žolčnika, požiralnika, želodca, debelega črevesa. Opisan je razvoj sindroma z melanomom in limfosarkomom. Ektopična proizvodnja ACTH je bila ugotovljena tudi pri tumorjih endokrinih žlez. Z rakom celic otočkov Langerhansa pogosto odkrijemo izločanje ACTH. Medularni rak ščitnice in feokromocitom, nevroblastom se pojavita z enako pogostostjo. Ektopična proizvodnja ACTH pri raku materničnega vratu, jajčnikov, testisov in prostate je veliko manj pogosta. Ugotovljeno je bilo tudi, da pri številnih malignih tumorjih, ki proizvajajo ACTH, kliničnih manifestacij hiperkortikizma ne opazimo. Trenutno vzrokov za nastanek ACTH v celičnih tumorjih še ne najdemo. Po domnevi Reagzeja iz leta 1966, ki temelji na konceptu sistema AP1Y, skupine celic, ki nastanejo iz živčnega tkiva, najdemo ne le v centralnem živčnem sistemu, temveč tudi v mnogih drugih organih: pljučih, ščitnici in trebušni slinavki, urogenitalni coni itd. Tumorske celice teh organov v pogojih nenadzorovane rasti začnejo sintetizirati različne hormonske snovi. Sem spadajo sproščajoči hormoni, ki nastanejo pri zdravi osebi v hipotalamusu; tropskih hormonov, podobnih hipofizi: ACTH, STH, TSH, prolaktin, gonadotropini, ADH. Poleg tega izločanje paratiroidnega hormona, kalcitonina, prostaglandinov, kininov, eritropoetina, placentnega laktogena, enteroglukagona itd..

Klinični sindromi, ki se razvijejo kot posledica proizvodnje hormonskih snovi, so še vedno slabo razumljeni in predstavljajo enega najzanimivejših problemov nevroendokrinologije in onkologije..

Patogeneza. Značilna značilnost sindroma proizvodnje ektopičnih hormonov je neposredna povezava endokrinega sindroma s pojavom tumorja organa in visoke ravni hormona ali hormonov v krvi. Regresija kliničnih manifestacij in znižanje ravni hormonov po odstranitvi tumorja potrjujeta te točke. Zaznavanje ustreznih hormonov v tumorskih celicah je precej zanesljiv dokaz njihove zunajmalične produkcije.

Kemična narava ACTH v plazmi pri bolnikih s sindromom zunajmaternične proizvodnje ACTH v tumorjih je nenavadna. Ugotovljene so bile različne oblike imunoreaktivnega ACTH, tako imenovani veliki, srednji in majhni. V tumorjih so ugotovili prevlado "velikega" ACTH z relativno molekulsko maso okoli 30 000. Predpostavljamo, da je njegova oblika pasivna in samo njegova pretvorba v ACTH [1 -39] snov dejavno spodbuja biosintezo hormonov v nadledvični skorji [6]. Nadalje je bilo prikazano, da je ACTH z višjo relativno molekulsko maso pogost predhodnik ne le za ACTH [1–39], temveč tudi za endorfine in lipotropine. Poleg teh oblik ACTH so v tumorjih z zunajmaternično proizvodnjo adrenokortikotropnega hormona odkrili prisotnost več terminalnih fragmentov, C in njegovih 1M molekul. Pri ektopičnih tumorjih B. N. Og1b in sod. prvič leta 1978 so pokazali prisotnost opioidnih snovi. Skupaj s kortikotropini so iz rakavih celic trebušne slinavke izolirali a- in p-endorfine in lipotropine. Tako je tumor izločal veliko snovi iz skupnega predhodnika. Nadaljnje raziskave so potrdile, da je zunajmaternični tumor (pljučni rak ovsenih celic) sposoben sintetizirati vse oblike kortikotropinov, endorfinov in lipotropinov in da so ti hormoni tumorskih celic s stališča sposobnosti sočasne proizvodnje skoraj podobni kot pri običajnih kortikotrofih hipofize pri človeku. Obstajajo nekatere razlike v encimskih procesih..

Z razvojem študije tumorjev, ki so sposobni sintetizirati ACTH, so ugotovili, da se v njih tvorijo drugi hormoni. Poleg tega tumorji sintetizirajo in hipotalamične hormone - kortikotropin, ki sprošča hormon, prolaktin, ki sprošča hormon.

O. V. 11p1: op [13] je prvič pokazal, da so tumorji trebušne slinavke in pljuč sposobni sintetizirati aktivnost, podobno CRF. To snov so pozneje odkrili pri medularnem karcinomu ščitnice, raku črevesja in nefroblastomu. Bolnik z rakom ščitnice [2] je imel poleg kliničnih manifestacij hiperkortikizma tudi laktorejo. Tumor izloča, skupaj s kortikotropin stimulirajočim dejavnikom, dejavnikom, ki stimulira prolaktin, ki je posledično povzročil sintezo prolaktina v hipofizi. To je bilo dokazano s študijo celične kulture hipofize. Po odstranitvi tumorja ščitnice je bolnik izginil manifestacije hiperkortikizma in laktoreje. Poleg dveh hormonov, podobnih hipotalamiku, je tumor vseboval veliko količino kalcitonina.

Z ACTH-ectopic sindromom pri tumorjih opazimo tudi sintezo serotonina in gastrina, luteinizirajoče in folikle stimulirajoče..

Patonatomija. Z ektopičnim sindromom ACTH se nadledvične žleze znatno povečajo zaradi hiperplazije in hipertrofije večinoma celic pasovne cone. Elektronska mikroskopska študija je razkrila veliko število mitohondrij različnih velikosti, tudi velikanskih, in dobro razvit lamelarni kompleks.

Tumorji, ki izločajo KRH-ACTH, so vedno maligni in jih najdemo v pljučih - rak ovsenih celic, v ščitnici - medularni rak, v meduli nadledvične žleze - trdni krommafinom, v mediastinumu - hemodektomu, trebušni slinavki - ena izmed vrst karcinoida.

Klinična slika sindroma ektopične produkcije ACTH je različna stopnja hiperkortikizma. V primeru hitrega napredovanja tumorskega procesa in visoke proizvodnje hormonov v nadledvični skorji se razvije značilen Itsenko-Cushingov sindrom. Pri bolnikih je opaziti prekomerno odlaganje podkožne maščobe na obrazu, vratu, trupu in trebuhu. Obraz ima obliko "polne lune". Okončine postanejo tanjše, koža postane suha, pridobi vijolično-cianotično barvo. Rdeče-vijolične proge "raztezajo" se pojavijo na koži trebuha, bokov, notranjih površin ramen. Hiperpigmentacija kože je opazna tako splošno kot na mestih trenja. Hipertrihoza se pojavi na koži obraza, prsnega koša in hrbta. Obstaja nagnjenost k furunculosis in razvoju erizipel. Krvni tlak je povišan. Okostje je osteoporotsko spremenjeno, v hudih primerih gre za zlome reber in vretenc. Za steroidni diabetes je značilna odpornost na inzulin. Hipokalemija različnih stopenj je odvisna od stopnje hiperkortikizma. Razvoj njegovih simptomov je odvisen od biološke aktivnosti in količine hormonov, ki jih tumor izloča in izloča nadledvična skorja kortizola, kortikosterona, aldosterona in androgenov.

Eden od značilnih in trdovratnih simptomov sindroma ektopične produkcije ACTH je progresivna mišična oslabelost. Izraža se s hitro utrujenostjo, izrazito utrujenostjo. V večji meri to opazimo v spodnjih okončinah. Mišice postanejo mlahave in mehke. Bolniki ne morejo vstati s stola ali se povzpeti po stopnicah brez pomoči. Fizično astenijo pri teh bolnikih pogosto spremljajo duševne motnje..

Te simptome povzroča hipokalemija, ki je posledica povečanega izločanja kalija pod vplivom prekomerne proizvodnje kortizola. Vsebnost kalija v plazmi je običajno 3 mmol / L. Njeno izločanje pri sindromu zunajmaternične proizvodnje ACTH včasih doseže velike velikosti in vodi v razvoj tako imenovane kalijeve sladkorne bolezni. Hkrati se zniža raven kalija v mišicah in srcu, kar se izraža z značilnimi spremembami na EKG-ju, zvišuje se alkalna zaloga krvi in ​​raven bikarbonatov. Zaradi odstranitve velikih količin te snovi iz celic in njene nadomestitve z natrijevimi in vodikovimi ioni se razvije hipokalemična alkaloza, ki je kombinirana s kompenzacijskim zmanjšanjem klora, pri večini bolnikov pa opazimo hipokloremijo. Povečanje količine krvi prispeva k razvoju hipertenzije pri bolnikih.

Hiperpigmentacija kože in sluznic je značilna manifestacija sindroma ektopične produkcije ACTH. Odtenki pigmentacije so lahko različni (dimljeni, čokoladni, rjavi, skoraj črni z modrim odtenkom). Včasih je lahko povečana barva kože dolgo časa edini znak ektopičnega tumorja. Pri nekaterih bolnikih se hiperpigmentacija razvije hkrati s simptomi hiperkortikizma.

Razvoj povečanega odlaganja pigmenta v koži je odvisen od izločanja ACTH s strani zunajmaterničnega tumorja. Poleg tega se njegove lastnosti lahko razlikujejo od ACTH hipofize. Zato hormon na različne načine vpliva na barvo kože in stimulacijo nadledvičnih žlez. Melazmo, ki se razvije s sindromom ektopičnega izločanja adrenokortikotropnega hormona, lahko primerjamo s hiperpigmentacijo kože pri bolnikih s tumorjem hipofize, z Nelsonovim sindromom in z Addisonovo boleznijo.

Za večino bolnikov klinična slika hiperkortikizma ni značilna. Nimajo svojevrstne debelosti, nasprotno, pogosto se razvije kaheksija. Prevladujoči simptomi so progresivna mišična oslabelost, hiperpigmentacija kože in sluznic, hipokalemična alkaloza, hipertenzija, oslabljena toleranca na ogljikove hidrate, čustvena labilnost.

Pri nekaterih bolnikih so pri tumorjih odkrili ACTH in CRF, vendar kliničnih manifestacij njihove prisotnosti niso opazili. Razlog za to je bodisi nizka aktivnost spojin, ki jih izloča tumor, bodisi pomanjkanje časa za razvoj simptomov hiperkortikizma. Tako so lahko klinične manifestacije pri bolnikih s sindromom ektopične produkcije ACTH značilne za Itsenko-Cushingov sindrom ali delne.

Simptomi bolezni se lahko razvijejo hitro (v nekaj mesecih) ali počasi (v nekaj letih). Poleg sprememb, značilnih za hiperkortikizem, se pri bolnikih z zunajmaternično izločanjem ACTH manifestirajo simptomi, značilni za tumorski proces. Pogosto imajo zastrupitve, manifestacije metastaz na različne organe, simptome stiskanja nevrovaskularnih pleksusov. Klinične manifestacije sindroma ektopične produkcije ACTH niso odvisne samo od hiperkortikizma, temveč tudi od drugih hormonov, ki jih tumor lahko izloči..

Opisani so bolniki z ovsenoceličnimi tumorji bronhijev, v katerih so skupaj s proizvodnjo ACTH zaznali izločanje ADH. Kombinirano delovanje teh hormonov je prikrilo razvoj hipokalemije. Menijo, da je asimptomatsko povečanje izločanja ADH precej pogosto..

Zelo redki primeri kombinacije zunajmaterične proizvodnje ACTH in rastnega hormona. Opisan je bil 37-letni bolnik s kliničnimi manifestacijami akromegalije, hiperkortikizma [9]; maligni bronhialni karcinoid je vseboval ACTH in STH.

Obstajajo dokazi o 18-letnem bolniku z gigantizmom Itsenko-Cushingov sindrom. Po obdukciji so izolirali ACTH in STH iz jetrnih karcinoidnih metastaz. Poleg tega je bil odkrit somatotropinom..

Poročali so o primerih izločanja tumorja, skupaj z ACTH vazopresina, oksitocina, nevrofizina. Avtorji temeljijo na določitvi osmolarnosti seruma in urina. Prisotnost vazopresina odkrijemo z zmanjšanjem sposobnosti bolnikov, da se odzovejo na vodno obremenitev..

Diagnoza. Pri hitrem povečanju bolnikov s mišično oslabelostjo in nekakšno hiperpigmentacijo lahko sumimo na prisotnost sindroma zunajmaternične proizvodnje ACTH. Sindrom se pogosteje razvije med 50. in 60. letom življenja z enako pogostostjo pri moških in ženskah, medtem ko se bolezen Itsenko-Cushing začne med 20 in 40 let, poleg tega so ženske trikrat pogostejše od moških. V večini primerov ženske po porodu zbolijo zanjo. Sindrom ektopične proizvodnje ACTH, ki ga povzroča rak testisov, pa je pogostejši pri mladih kadilcih. Redko opazimo sindrom zunajmaternične proizvodnje ACTH pri otrocih in starejših.

Redki primer sindroma ektopične proizvodnje adrenokortikotropnega hormona, ki ga povzroča nefroblastoma, je bil opisan pri japonskem dekletu, starem 5 let. Med

2 meseca je otrok razvil cushingoidno debelost, okroglost obraza, potemnitev kože, spolni razvoj je ustrezal starosti. Krvni tlak se je dvignil na 190/130 mm RT. Vsebnost kalija v plazmi je bila 3,9 mmol / L. Zaznano je bilo znatno povečanje 17-ACS in 17-CS v dnevnem urinu. Intravenska pielografija je pokazala kršitev konfiguracije leve ledvice, selektivna ledvična arteriografija pa je pokazala, da je v njenem spodnjem delu krvni obtok. Operacija je odstranila tumor - nefroblastoma, metastaz niso odkrili. Tumor je sintetiziral "velik" ACTH ((3-lipotropin, P-endorfin in kortikotropin, ki sprošča aktivnost). Po odstranitvi ledvičnega tumorja so se simptomi hiperkortizma zožili in funkcija nadledvične žleze se vrnila v normalno stanje.

Diagnoza sindroma ektopične produkcije ACTH je sestavljena iz kliničnih manifestacij bolezni, določitve funkcije hipotalamično-nadledvičnega sistema in topične diagnoze zunajmaterničnega tumorja.

Klinične značilnosti hiperkortikizma, značilnega za zunajmaternični tumor, so odsotnost debelosti, izrazita mišična oslabelost, hiperpigmentacija kože, otekanje obraza, okončin in simptomi zastrupitve z rakom. V primerih razvoja sindroma ektopične proizvodnje ACTH z značilnimi manifestacijami hiperkortikizma se bolezen razvije v nekaj mesecih in je huda. Pri nekaterih bolnikih se bolezen lahko razvije počasi, kot pri izvoru hipofize. Te različice kliničnega poteka sindroma ektopičnega izločanja ACTH so povezane z vrsto izločanja neoplazme, saj lahko zunajmaternični tumorji izločajo oblike ACTH z višjo in nižjo aktivnostjo kot ACTH [1-39].

Funkcijo nadledvične žleze pri zunajmateričnem izločanju adrenokortikotropnega hormona je značilno znatno povečanje ravni urina 17-ACS in 17-KS, zelo visoka raven kortizola v plazmi in povečana stopnja izločanja kortizola in kortikosterona v primerjavi z drugimi oblikami hiperkortikizma. Če se pri Itsenko-Cushingovi bolezni hitrost izločanja kortizola giblje okrog 100 mg / dan, potem z zunajmaterničnimi tumorji znaša 200-300 mg / dan [1].

Plazemski ACTH je pomemben pokazatelj za diagnozo zunajmaterničnega sindroma. Njegova raven običajno naraste od 100 do 1000 pg / ml in višje. Skoraj pri 1/3 bolnikov z zunajmaternično izločanje ACTH se lahko raven tega hormona poveča kot pri Itsenko-Cushingovi bolezni.

V diagnostičnem načrtu za sindrom zunajmaternične proizvodnje ACTH je pomembno povečati vsebnost kortikotropina nad 200 pg / ml in rezultate selektivnega določanja vsebnosti adrenokortikotropnega hormona v različnih venah. Pomembno vlogo pri diagnozi sindroma ektopične produkcije ACTH igra razmerje med koncentracijo ACTH, pridobljeno s kateterizacijo spodnjega temporalnega sinusa in istočasno določeno raven hormona v periferni veni. Ta kazalnik za zunajmaternične tumorje je 1,5 in nižji, medtem ko se pri Itsenko-Cushingovi bolezni giblje med 2,2 do 16,7. Avtorji menijo, da je uporaba indeksa ACTH, pridobljenega v spodnjem temporalnem sinusu, bolj zanesljiva kot v jugularni veni [5].

Za lokalno diagnozo zunajmaterničnega tumorja se uporablja retrogradna kateterizacija spodnje in superiorne vene kave, kri pa se odvzame ločeno od desne in leve nadledvične žleze. Študije vsebnosti ACTH v teh vzorcih omogočajo odkrivanje ektopičnega tumorja.

ACTH-ektopični sindrom, ki ga povzroča tumor nadledvične medule, je bil odkrit z določitvijo vsebnosti ACTH v venski krvi, dobljeni z retrogradno kateterizacijo vene. Pokazalo se je, da tumor izloča ACTH in MSH. V veni, ki teče iz desne nadledvične žleze, je bila raven ACTH višja kot z leve. Je bil diagnosticiran s tumorjem desne nadledvične žleze. Histološki pregled je razkril paragangliom, ki izvira iz nadledvične medule in hiperplazije nadledvične skorje [11]. Lokalizacija sindroma zunajmaterničnega izločanja ACTH v mediastinumu, ščitnici, trebušni slinavki in drugih organih je možna pri določanju ACTH v krvi, dobljeni z drenažo pljučnega in vranice. Pri ektopičnih tumorjih, ki jih spremlja hiperkortizem, ponavadi ni reakcije hipofize in nadledvičnega sistema na dajanje deksametazona, metapirona in lizinvazopresina. To je posledica dejstva, da tumor avtonomno izloča ACTH, kar posledično spodbuja izločanje hormonov s strani nadledvične skorje in povzroča njegovo hiperplazijo. Hiperkortizolemija zavira izločanje hipofize ACTH. Zato se po uvedbi eksogenih kortikosteroidov (deksametazon) in poživil ACTH (metopiron in lizin-vazopresin) izločanje adrenokortikotropnega hormona pri večini bolnikov s sindromom ektopične produkcije ne aktivira in ne zavira. Vendar so poročali o številnih primerih, ko je bilo pri bolnikih z zunajmaterničnim tumorjem mogoče zmanjšati raven ACTH v krvi in ​​17-ACS v urinu z intravenskim in peroralnim dajanjem velikih odmerkov deksametazona [8]. Nekateri bolniki se odzovejo na uvedbo metopirona. Pozitivna reakcija na deksametazon in metopiron je opažena, ko zunajmaternični tumor izloča kortikoliberin. To je posledica dveh razlogov: ohranitev hipotalamično-hipofiznega odnosa in sposobnost primarnih tumorskih celic, da se odzovejo na metopiron, to je na znižanje kortizola v plazmi.

Pri bolniku z rakom debelega črevesa so odkrili proizvodnjo kortikoliberina, kar je posledično spodbudilo hipofizo kortikotrofe, kar je privedlo do ohranjanja sposobnosti hipofize, da se odzove na zmanjšanje ravni kortizola, ki ga povzroča dajanje metopirona. Avtorji predlagajo tudi drugo razlago pozitivnega odziva bolnikov na to zdravilo. Kortikotropinlizirajoči dejavnik, ki ga proizvaja zunajmaternični tumor, spodbuja izločanje ACTH v njem, kar povzroča nadledvično hiperplazijo. Hiperkortizolemija popolnoma zavira hipotalamično-hipofizno funkcijo. Zato povečanje ACTH kot odgovor na metopiron ne nastane na ravni hipofize, temveč v tumorju (v tem primeru z rakom debelega črevesa). Predstavljena je hipotetična shema možnih fizioloških odnosov z zunajmaterničnimi tumorji med hipotalamično-hipofizno-nadledvičnim sistemom in tumorjem, ki proizvaja KRG-ACTH. V teh pogojih tumorski hormoni hkrati spodbujajo delovanje hipofize in nadledvičnih žlez v bolnikovem telesu. Tako na njihovo delovanje vpliva dvojna stimulacija - ACTH hipofize in tumor. Načelo "povratne informacije" ni izključeno med tumorjem in nadledvičnimi žlezami. Težava pri diagnosticiranju sindroma ektopične proizvodnje ACTH je tudi v dejstvu, da je pri nekaterih tumorjih občasno izločanje kortikotropina in kortikosteroidov. Mehanizem tega pojava še ni popolnoma raziskan, vendar je povezan z neenakomernim razvojem tumorja ali s krvavitvami, ki se pojavljajo pri zunajmaterničnih tumorjih. Zabeleženih je bilo več primerov periodičnega izločanja hormonov s karcinoidnimi celicami pljuč, timusa in feokromocitoma..

Možno je, da ciklično izločanje, ki ga opazimo pri tumorjih z ektopično proizvodnjo ACTH, vpliva na rezultate testov z deksametazonom in metopironom. Zato je interpretacija pridobljenih podatkov včasih težavna, na primer s paradoksalnim povečanjem kortikosteroidov z imenovanjem deksametazona.

Topična diagnoza zunajmaterničnih tumorjev je zapletena. V ta namen se poleg selektivnega določanja ACTH uporabljajo različne rentgenske metode in računalniška tomografija. Iskanje se mora začeti s študijo prsnega koša kot območja najpogostejše lokalizacije zunajmaterničnih tumorjev. Za določitev glavne skupine tumorjev prsnega koša (pljuč in bronhijev) se uporablja tomografski pregled pljuč. Pogosto so žarišča ovsenoceličnega karcinoma tega organa zelo majhna, slabo in pozno diagnosticirana, pogosto po odstranitvi nadledvičnih žlez, po 3

4 leta od pojava sindroma. Mediastinalni tumorji (timomi, hemodektomi) so običajno vidni na lateralnih radiogramih ali pa jih odkrijemo s pomočjo računalniške tomografije. Tumorje ščitnice odkrijemo s skeniranjem z I ali tehnecijem v obliki "hladnih" mest. V polovici primerov tumorjev, lokaliziranih v prsih, odkrijemo pljučni rak ovsenih celic, tumorji timusa so drugi najpogostejši, nato karcinoid bronhijev.

Diagnoza in zdravljenje bolnikov, pri katerih zunajmaternični ACTH sindrom povzroča tumor trebušne slinavke, je zapleteno. Pogosto je tumor naključna najdba. Klinična slika bolezni ima številne značilnosti. Torej je bolnik z Itsenko-Cushingovim sindromom in karcinoidom trebušne slinavke z več metastazami v nekaj mesecih razvil hude simptome hiperkortikizma, katerega eden od manifestacij je bila hipokalemična alkaloza, hiperpigmentacija kože, progresivna mišična oslabelost. Močno znižanje serumskega kalija je mogoče razložiti z visoko stopnjo izločanja kortizola (10-krat več kot pri zdravih) in kortikosterona (4-krat večja od običajne).

Diferencialna diagnoza. Klinične manifestacije hiperkortikizma so podobne v različnih etiologijah bolezni - Itsenko-Cushingova bolezen, tumor nadledvične žleze - glukosterom in sindrom ektopične produkcije ACTH. V tabeli. 28 prikazuje razlike med različnimi oblikami hiperkortikizma. Po 45 letih lahko sumimo na drug vir hiperkortikizma in ne na bolezen Itsenko-Cushing. Intenzivna pigmentacija in huda hipokalemija skoraj vedno ustrezata sindromu ektopične produkcije ACTH, čeprav se pri 10% bolnikov pojavi hiperpigmentacija tudi pri bolezni Itsenko-Cushing. Pri bolnikih s tumorjem nadledvične skorje se nikoli ne pojavi. Huda hipokalemija se lahko pojavi tako pri Itsenko-Cushingovi bolezni kot pri bolnikih s hudimi steroidi glukoze.

Tabela 28. Diferencialna diagnostična merila za hiperkortikizem

Itsenko - Cushingova bolezen
Sindrom ektopične produkcije ACTH
Kazalniki
Kortikosteroma

Klinične manifestacije hiperkortikizma Melama starosti

ACTH v plazmi Kortizol v plazmi 17-ACS v urinu Reakcija na deksametazon

Odziv Metopirona

Izraženo 20-40 let

Blaga, redka Normalna ali nizka

Do 200 pg / ml Zvišano za 2-3 krat Povečano za 2-3 krat Pozitivno ali negativno Pozitivno ali negativno

20-50 let

Običajno ali spuščeno

Ni določeno Zvišano za 2-3 krat Povečano za 2-3 krat Negativno

Morda ni v celoti izraženo 40-70 let Intenzivno

100-1000 pg / ml Povišano 3-5 krat Povečano 3-5 krat Pozitivno ali negativno Pozitivno ali negativno

Natančnejši diagnostični kriterij je določitev ACTH v plazmi. Pri bolezni Itsenko-Cushing se raven hormona pogosto poviša popoldne in ponoči in se praviloma ne poveča nad 200 pg / ml. Pri bolnikih s tumorji nadledvične skorje ACTH bodisi ni določen ali ostane v mejah normale. V primeru sindroma ektopične produkcije so indeksi ACTH vsebnosti adrenokortikotropnega hormona pri večini bolnikov nad 200 pg / ml. Pri bolezni Itsenko-Cushing se v jugularni veni in temporalnem sinusu zazna pomembno povečanje ACTH, pri ektopičnih tumorjih pa je odkrivanje visoke koncentracije ACTH v veni odvisno od lokacije tumorja.

Vsebnost kortizola v plazmi in urinu ter 17-ACS v urinu je enako povečana pri Itsenko-Cushingovi bolezni in glukosteromih in se znatno poveča pri bolnikih s sindromom ektopične produkcije ACTH. Za diferencialno diagnozo so zelo pomembni testi z deksametazonom in metopironom.

Pri večini bolnikov z boleznijo Itsenko-Cushing, ko se predpiše 2 mg deksametazona 4-krat na dan 2 dni, se raven 17-ACS v dnevnem urinu zmanjša za več kot 50%, vendar pri 10% bolnikov tega odziva ne opazimo. Z glukosteromi ne pride do zmanjšanja vsebnosti 17-ACS po uporabi deksametazona. Pri bolnikih s sindromom ektopične produkcije ACTH je odziv na deksametazon, tako kot pri tumorjih nadledvične skorje, negativen, pri nekaterih pa je lahko pozitiven. Odziv na metopiron pri večini bolnikov z boleznijo Itsenko-Cushing je pozitiven, vendar negativen pri 13% bolnikov. Z glukosteromi - vedno negativni, z zunajmaterničnimi tumorji, običajno negativni, pri nekaterih bolnikih pa tudi pozitivni (glej tabelo 28).

Ni v vseh primerih hiperkortikizma enostavno najti vzrok, ki ga povzroča. Na primer, zelo težko je postaviti diferencialno diagnozo med karcinomom hipofize in sindromom ektopične produkcije ACTH. L. B. Rasyshe et al. [5] opazili bolnika z malignim tumorjem hipofize, vendar s kliničnimi in laboratorijskimi podatki, kot v primeru sindroma ektopične produkcije ACTH. Pri moških srednjih let se zaradi zmanjšanja telesne teže zvišuje krvni tlak, posplošena melazma, hipokalemika

alkaloza, hiperglikemija, znatno povečanje prostega kortizola v urinu in ACTH v plazmi. Raven kortizola v plazmi in 17-ACS v urinu se je paradoksalno povečala z uvedbo deksametazona in se z imenovanjem metopirona normalno spreminjala. Vsebnost ACTH v jugularni in periferni veni je bila enaka. Na pnevmoencefalografiji in karotidni angiografiji so odkrili tumor turškega sedla s suprasellarno rastjo. Histološki pregled odstranjenega tumorja je razkril degranuliran bazofilni adenom hipofize s citološko sliko karcinoma. Tako je v tem primeru bolezni Itsenko-Cushing povzročil maligni tumor hipofize..

Klinična slika je bila enaka kot pri sindromu ektopične produkcije ACTH. Podatki pnevmoencefalografije omogočajo pravilno diagnozo.

Prav tako je težko razlikovati stromo glukoze od sindroma ektopične produkcije ACTH. B. E. ZsMetdag! et al. [11] je opisal bolnika v starosti 41 let s kliniko Itsenko-Cushingovega sindroma. Vzrok hiperkortizolemije je bil tumor nadledvične medule, ki izloča ACTH. Odkrivanje hiperplaziranih nadledvičnih žlez in določitev ACTH v žilah, ki izhajajo iz nadledvičnih žlez, so omogočili določitev tumorja nadledvične žleze..

Diferencialna diagnoza med boleznijo Itsenko-Cushing, glukosteromo in ektopičnim tumorjem je včasih izjemno zapletena. Pri nekaterih bolnikih se lahko dostavi leta po adrenalektomiji. Pri vseh oblikah hiperkortikizma je potrebna čim zgodnejša diagnoza, saj je hiperkortizolemija telesu velika grožnja. Za zunajmaternični tumor je značilen maligni potek in metastaze. Pozna diagnoza sindroma ektopične produkcije ACTH omejuje zdravljenje.

Zdravljenje ektopičnega sindroma produkcije ACTH je lahko patogenetsko in simptomatsko. Prva je odstranitev tumorja - izvora ACTH in normalizacija delovanja nadledvične skorje. Izbira načina zdravljenja za sindrom zunajmaternične proizvodnje ACTH je odvisna od lokacije tumorja, obsega tumorskega procesa in splošnega stanja pacienta. Radikalna odstranitev tumorja je najuspešnejša vrsta zdravljenja za bolnike, vendar ga pogosto ne moremo opraviti zaradi pozne aktualne diagnoze zunajmaterničnega tumorja in razširjenega tumorskega procesa ali obsežnih metastaz. V primeru neoperabilnosti tumorja se uporablja obsevalna terapija, kemoterapevtsko zdravljenje ali kombinacija le-teh. Simptomatsko zdravljenje je usmerjeno v nadomeščanje presnovnih procesov pri bolnikih: odpravljanje neravnovesja elektrolitov, distrofija beljakovin in normalizacija presnove ogljikovih hidratov.

Velika večina tumorjev, ki povzročajo sindrom zunajmaternične proizvodnje ACTH, je malignih, zato je po njihovi kirurški odstranitvi predpisano sevalno zdravljenje. M. O. Togpeg in sod. [12] je opisal bolnika v starosti 21 let s hitrim kliničnim razvojem hiperkortikizma, ki ga je povzročil karcinom timusa. Rezultati ankete so omogočili izključitev hipofize hipersekrecije hipofize. Z računalniško tomografijo prsnega koša je razkril tumor v mediastinumu. Pred operacijo so za zmanjšanje delovanja nadledvične skorje zdravili metopiron (750 mg vsakih 6 ur) in deksametazon (0,25 mg po 8 urah). Med operacijo so odstranili timusov tumor s težo 28 g. Po operaciji so predpisali zunanje obsevanje mediastina v odmerku 40 Gy 5 tednov. Zaradi zdravljenja je bolnik doživel klinično in biokemično remisijo. Kombinacija kirurških in sevalnih metod za medijestinalne tumorje mnogi avtorji menijo, da je najbolje zdravljenje ektopičnih tumorjev.

Kemoterapevtsko zdravljenje sindroma ektopične produkcije ACTH je precej omejeno. Specifičnega splošnega protitumorskega zdravljenja za AP1Y tumorje in tumorje, ki izločajo ACTH, ni bil razvit. Zdravljenje se lahko začne individualno in je odvisno od lokacije tumorja. R. 5. Magsiz et al. [10] je opisal bolnika z Itsenko - Cushingovim sindromom in želodčnim karcinoidom z metastazami. Glede na uporabo protitumorske kemoterapije je pacient normaliziral vsebnost ACTH in prišlo je do izrazitega kliničnega izboljšanja hiperkortikizma.

Uporaba protitumorskega zdravljenja pri bolnikih s sindromom ektopične produkcije ACTH je včasih lahko usodna. R. B. Lobson [7] je poročal o dveh bolnikih s primarnim apudomom, drobnoceličnim karcinomom jeter in kliničnimi manifestacijami hiperkortizma. Med tekom protitumorske kemoterapije (intravensko dajanje ciklofosfamida in vinkristina) sta umrla v 7. in 10. dneh od začetka zdravljenja. Poleg tega,

5. E. Coe in sod. [3] obveščen o pacientki, pri kateri je rak dojke prehajal s sindromom ektopične proizvodnje ACTH. Kmalu po imenovanju kemoterapije je pacient tudi umrl. Veljalo je, da se pri bolnikih z zunajmaterničnim tumorjem in presežkom kortikosteroidov pri predpisovanju protirakavih zdravil pojavi tako imenovana karcinoidna kriza. Njegov možni vzrok je lahko nestrpnost na kemikalije na ozadju hiperkortikizma.

Zdravljenje bolnikov s sindromom zunajmaternične proizvodnje ACTH ne vključuje samo neposrednega vpliva na tumor. Klinični simptomi sindroma in resnost stanja bolnikov so odvisni od stopnje hiperkortikizma. Zato je pomembna točka zdravljenja normalizacija delovanja nadledvične skorje. V te namene uporabite kirurško metodo zdravljenja - dvostransko totalno adrenalektomijo ali uporabite zdravila - zaviralce biosinteze nadledvične skorje.

Pri bolnikih s sindromom ektopične produkcije ACTH je zaradi resnosti stanja izvajanje kirurške odstranitve nadledvičnih žlez veliko tveganje za življenje. Zato se pri večini bolnikov zateče k blokadi zdravljenja z biosintezo hormonov v nadledvični skorji. Zdravljenje, namenjeno normalizaciji delovanja nadledvične skorje, se uporablja tudi pri pripravi na kirurško odstranitev tumorja ali med obsevalno terapijo. Kadar je izvajanje radikalnih metod zdravljenja sindroma ektopične proizvodnje ACTH nemogoče, zdravila, ki blokirajo biosintezo kortikosteroidov, podaljšajo življenje bolnikov. Sem spadajo metopiron, elipten ali orientanec ter mamomit (glutetimid), kloditan (o'DDD) ali trilostan. Uporabljajo se tako pri Itsenko-Cushingovi bolezni kot pri bolnikih s sindromom ektopične produkcije ACTH. Metopiron je predpisan v odmerku 500-750 mg 4-6 krat na dan, dnevni odmerek je 2-4,5 g. Orimetin zavira pretvorbo holesterola v pregnenolon. To zdravilo lahko daje stranske učinke: ima sedativno lastnost, povzroča anoreksijo in kožne izpuščaje. Zaradi tega je odmerek zdravila omejen na 1-

Uspešnejše zdravljenje je kombinirano zdravljenje z metopironom in Orimetinom. Doseženo je znatno znižanje nadledvične funkcije in zmanjšan toksični učinek zdravil. Njihov odmerek je izbran glede na občutljivost pacienta.

Skupaj z vplivom na tumor in funkcijo nadledvične skorje je simptomatsko zdravljenje indicirano za bolnike s sindromom ektopične produkcije ACTH. Namenjen je normalizaciji motenj elektrolitov, katabolizmu beljakovin, steroidni diabetes in drugim manifestacijam hiperkortikizma. Za normalizacijo hipokalemije in manifestacij hipokalemične alkaloze se uporablja veroshpiron, ki pomaga upočasniti izločanje kalija z ledvicami. Predpisana je v odmerku 150-200 mg / dan. Skupaj z veroshpironom bolnikom dajemo različne kalijeve pripravke in omejujejo sol. Z manifestacijami edematoznega sindroma se previdno predpisujejo diuretiki - furosemid, brinaldix in drugi v kombinaciji z veroshpironom in pripravkom kalija. Prikaz izdelkov, ki vsebujejo kalij, pa tudi za zmanjšanje beljakovinske distrofije - retabolil v odmerku 50-100 mg vsakih 10-14 dni.

Pogosto jih najdemo pri bolnikih s hiperglikemijo in glukozurijo, ki zahtevajo tudi imenovanje hipoglikemične terapije. Biguanidi, zlasti silubin retard, veljajo za najprimernejša zdravila za zdravljenje steroidne sladkorne bolezni. Prehrana mora biti brez lahko prebavljivih ogljikovih hidratov..

Pri bolnikih, ki so posledica hiperkortizma, se pojavlja osteoporoza okostja, pogosteje kot hrbtenice. Hud sindrom bolečine, povezan s stiskanjem živcev in sekundarnimi radikularnimi manifestacijami, bolnike pogosto spravi v posteljo. Za zmanjšanje osteoporoze so predpisani kalcijevi pripravki in kalcitrin (kalcitonin).

Pri kardiopulmonalni odpovedi se uporabljajo srčni glikozidi in preparati digitalis. Zaradi steroidne kardiopatije, povezane s hipokalemijo, so potrebni hipertenzija in distrofija beljakovin, izoptin, panangin in kalijev orotat. V primerih trdovratne tahikardije so indicirani zaviralci kordarona, kordana in a-blokatorjev.

Septični zapleti pri bolnikih s hiperkortikizmom so težki, zato je potrebna zgodnja uporaba antibiotikov in antibakterijskih zdravil s širokim spektrom delovanja. Zaradi pogoste prisotnosti okužbe v sečilih je priporočljivo predpisovati sulfonamidna zdravila (ftalazol, baktrim) in derivate nitrofurana (furadonin, furagin).

Prognoza je v večini primerov slaba, odvisno od stopnje malignosti procesa, njegovega širjenja, resnosti hiperkortikizma in časa diagnoze. Invalidnost pri večini izgubljenih bolnikov.

Preprečevanje Sindrom ektopične produkcije ACTH je pri moških, ki kadijo, veliko pogostejši in ga povzročajo raka pljuč, bronhijev in mediastinuma. V zvezi s tem lahko boj proti kajenju igra pozitivno vlogo pri preprečevanju bolezni..